Ceftazidim/Avibactam

Die Kombination von Ceftazidim (Fortam®), einem Drittgenerations-Cephalosporin, mit dem Betalaktamasehemmer Avibactam wird unter dem Namen Zavicefta® zur Behandlung komplizierter gram-negativer Infektionen angeboten.

Pharmakologie

Da Avibactam viele Betalaktamasen zu hemmen vermag, ist die Kombination gegen sonst Ceftazidim-resistente Keime wirksam, in vitro insbesondere gegen Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa, jedoch nicht gegen Metallo-Betalaktamase-produzierende Keime oder gegen Acinetobacter-Spezies.1

Pharmakokinetik

Nach wiederholter intravenöser Infusion beträgt die Plasmahalbwertszeit sowohl von Ceftazidim als auch von Avibactam knapp 3 Stunden. Auch wenn Ceftazidim/Avibactam alle 8 Stunden verabreicht wird, findet sich nach 11 Tagen keine nennenswerte Akkumulation der beiden Substanzen. Beide Wirkstoffe werden praktisch unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Entsprechend soll die Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 50 ml/min) reduziert werden.

Klinik

Die Kombination ist bei Infektionen mit gram-negativen Erregern, die sonst allenfalls mit Carbapenem-Antibiotika wie z.B. Meropenem (Meronem®u.a.) behandelt würden, untersucht worden. Dabei wurde Ceftazidim/Avibactam in einer Dosis von 2,0/0,5 mg («2,5 mg») alle 8 Stunden als zweistündige intravenöse Infusion eingesetzt.1

In zwei Doppelblindstudien wurde Ceftazidim/Avibactam bei hospitalisierten Personen mit einer komplizierten Harnwegsinfektion während mindestens fünf Tagen mit Doripenem (in der Schweiz nicht erhältlich) verglichen. 72% der Behandelten hatten eine akute Pyelonephritis; bei 74% konnte E. coli nachgewiesen werden. Die beiden Therapien ergaben hinsichtlich mikrobiologischem und klinischem Erfolg vergleichbare Resultate.2

Bei komplizierten intraabdominalen Infekten wurden drei Doppelblindstudien durchgeführt. In diesen erfolgte der Vergleich zwischen Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol (500 mg alle 8 Stunden i.v.) und Meropenem (1000 mg alle 8 Stunden i.v.), für mindestens 5 Tage. Bei der Mehrheit der Behandelten lag eine Perforation der Appendix oder des Magens oder Duodenums vor. Auch in diesen Studien war die neue Kombination ähnlich wirksam wie das Vergleichs-Antibiotikum (Meropenem).3

Unerwünschte Wirkungen

Ceftazidim/Avibactam kann dieselben Nebenwirkungen wie Ceftazidim allein verursachen. Häufig kommt es zu Durchfall oder Brechreiz/Erbrechen. Auch ein Anstieg der Leberenzyme, der Eosinophilen- oder der Thrombozytenzahl sowie Exantheme und Soor sind möglich. Bis zu 20% der mit Ceftazidim/Avibactam Behandelten entwickeln einen positiven Coombs-Test; mindestens ein Fall einer hämolytischen Anämie wurde beobachtet. Wie unter anderen Antibiotika kannes zu einer Clostridium-difficile-assoziierten Kolitis kommen.

Interaktionen: Avibactam ist Substrat von Transportproteinen wie z.B. OAT3; gleichzeitige Verabreichung mit Probenecid (Santuril®), einem starken OAT3-Hemmer, sollte deshalb vermieden werden. Andere relevante Interaktionen sind bisher nicht bekannt.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Es wird empfohlen, Ceftazidim/Avibactam (Zavicefta®) für 5 bis 14 Tage in einer Dosis von 2,0/0,5 mg alle 8 Stunden als zweistündige intravenöse Infusion zu verabreichen. Bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <50 ml/min) muss die Dosis reduziert oder auch das Verabreichungsintervall verlängert werden. Mangels entsprechender Daten sollten Kinder und Jugendliche bis 18, Schwangere und Stillende nicht mit Ceftazidim/Avibactam behandelt werden. Ein Tag Behandlung mit diesem Antibiotikum kostet 409 Franken.

Literatur

1. 1) Shirley M. Ceftazidime-Avibactam: A Review in the Treatment of Serious Gram-Negative Bacterial Infections. Drugs. 2018 Apr;78(6):675-692. doi: 10.1007/s40265-018-0902-x. PMID: 29671219.
2. 2) Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, Armstrong J, Huang X, Stone GG, Yates K, Gasink LB. Ceftazidime-avibac-tam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAP-TURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15;63(6):754-762. doi: 10.1093/cid/ciw378. Epub 2016 Jun 16. PMID: 27313268; PMCID: PMC4996135.
3. 3) Mazuski JE, Gasink LB, Armstrong J, Broadhurst H, Stone GG, Rank D, Llorens L, Newell P, Pachl J. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra-abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase 3 Program. Clin Infect Dis. 2016 Jun 1;62(11):1380-1389. doi: 10.1093/cid/ciw133. Epub 2016 Mar 8. PMID: 26962078; PMCID: PMC4872289.
4. 4) Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, Newell P, Stone G, Wardman A, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated uri-nary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016 Jun;16(6):661-673. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30004-4. Epub 2016 Apr 20. PMID: 27107460.
5. 5) Torres A, Zhong N, Pachl J, Timsit JF, Kollef M, Chen Z, Song J, Taylor D, Laud PJ, Stone GG, Chow JW. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a ran-domised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018 Mar;18(3):285-295. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30747-8. Epub 2017 Dec 16. PMID: 29254862.
6. 6) Torres A, Rank D, Melnick D, Rekeda L, Chen X, Riccobene T, Critchley IA, Lakkis HD, Taylor D, Talley AK. Randomized Trial of Ceftazidime-Avibactam vs Meropenem for Treatment of Hospital-Acquired and Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia (REPROVE): Analyses per US FDA-Specified End Points. Open Forum Infect Dis. 2019 Apr 25;6(4):ofz149. doi: 10.1093/ofid/ofz149. PMID: 31041348; PMCID: PMC6483139.
7. 7) Poirel L, Vuillemin X, Juhas M, Masseron A, Bechtel-Grosch U, Tiziani S, Mancini S, Nordmann P. KPC-50 Confers Resistance to Ceftazidime-Avibactam Associated with Reduced Carbapenemase Activity. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Jul 22;64(8):e00321-20. doi: 10.1128/AAC.00321-20. PMID: 32457107; PMCID: PMC7526841.
8. 8) Räisänen K, Koivula I, Ilmavirta H, Puranen S, Kallonen T, Lyytikäinen O, Jalava J. Emergence of ceftazidime-avibactam-resistantKlebsiella pneumoniaeduring treatment, Finland, December 2018. Euro Surveill. 2019 May;24(19):1900256. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2019.24.19.1900256. PMID: 31088601; PMCID: PMC6518965.
9. 9) Fiore M, Alfieri A, Di Franco S, Pace MC, Simeon V, Ingoglia G, Cortegiani A. Ceftazidime-Avibactam Combina-tion Therapy Compared to Ceftazidime-Avibactam Monotherapy for the Treatment of Severe Infections Due to Car-bapenem-Resistant Pathogens: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Antibiotics (Basel). 2020 Jul 7;9(7):388. doi: 10.3390/antibiotics9070388. PMID: 32645986; PMCID: PMC7400227.

Standpunkte und Meinungen

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