Mometason zur Inhalation

Das Kortikosteroid Mometason (Mometasonfuroat), das bisher zur lokalen Anwendung auf der Haut (Elocom®) und als Nasenspray (Nasonex®) verfügbar war, ist neu auch als Pulvernhalation zur oralen Anwendung bei Asthma bronchiale (Asmanex ®) erhältlich.

Chemie/Pharmakologie

Mometason ist ein typisches Glukokortikosteroid; seine Struktur weicht nur geringfugig von derjenigen von Beclometason (BecodiskR u.a.) ab. Glukokortikosteroide hemmen Entzundungszellen und unterdrucken die Ausschuttung von Mediatoren, insbesondere von Zytokinen, aus den Alveolarmakrophagen. Sie unterdrucken die Schleimproduktion und Odembildung in den Atemwegen. Inhalativ verabreichte Steroide verringern die bronchiale Hyperreaktivitat sowohl gegenuber Allergenen als auch gegenuber unspezifischen Stimuli wie Methacholin und Histamin. Sie wirken zudem stimulierend auf die Neosynthese von Ĉ2-Rezeptoren. Mometason hat in vitro eine hohere Bindungsaffinitat zum Kortikosteroidrezeptor; es ist jedoch unbekannt, ob dies von klinischer Bedeutung ist. Die entzundungshemmende Potenz von Mometason lasst sich mit derjenigen von Fluticason (AxotideR) vergleichen.(1)

Pharmakokinetik

Die orale Inhalation von Mometason erfolgt mit einem speziellen Trockenpulver-Inhalator (Twisthaler®). Die Menge, die bei der Inhalation tatsächlich in die Bronchien gelangt, ist vom inspiratorischen Flow abhängig und beträgt wahrscheinlich zwischen 10 und 20% der Dosis (ähnlich wie bei anderen Trockenpulver- Inhalatoren).(1) Die Bioverfügbarkeit einer einzelnen oral inhalierten Dosis beträgt bei gesunden Freiwilligen ungefähr 5%; bei Asthmakranken und längerfristig ist sie wahrscheinlich eher höher. Mometason hat damit eine ähnliche oder eine etwas höhere Bioverfügbarkeit wie Fluticason.(1) Der grösste Teil der Dosis wird verschluckt und unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Blut werden nach etwa 2 Stunden maximale Mometason-Spiegel erreicht. Das Medikament wird hepatisch metabolisiert, wobei das Zytochrom CYP3A4 eine wichtige Rolle spielt. Von den fünf bekannten Metaboliten hat mindestens einer eine (gegenüber der Muttersubstanz reduzierte) Aktivität.(2) Die Plasmahalbwertszeit nach intravenöser Verabreichung beträgt 4½ Stunden.

Klinische Studien

Mometason ist in zahlreichen Studien bei Personen mit Asthma verschiedener Schweregrade untersucht worden. Das Präparat ist auch in anderen europäischen Ländern und in den USA zugelassen.

Bei Personen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die vorher nur mit kurzwirkenden Betamimetika behandelt worden waren, führte in 12-wöchigen Studien eine tägliche Dosis von 200 µg Mometason im Vergleich mit Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Atemfunktionswerte und der Symptome.(1) Auch bei Asthmatikerinnen und Asthmatikern, die vorgängig bereits inhalative oder orale Kortikosteroide verwendet hatten, konnte mit Mometason ein gegenüber Placebo signifikant besseres Resultat erreicht werden.(1)

Mometason ist auch mit verschiedenen anderen inhalativ verabreichten Kortikosteroiden verglichen worden. Beispielsweise wurden in einer 12 Wochen dauernden Doppelblindstudie 227 Personen im Alter von mindestens 12 Jahren mit Mometason (2-mal täglich 100 oder 200 µg), Beclometason (2-mal täglich 200 µg) oder Placebo behandelt. Alle hatten ein mittelschweres Asthma bronchiale und waren bis zum Studienbeginn bereits mit einem inhalativen Steroid behandelt worden. Unter Placebo nahmen die Asthmasymptome zu; über 40% dieser Gruppe mussten die Studie vorzeitig abbrechen. Gegenüber Placebo ergab sich unter den aktiven Therapien eine signifikante Verbesserung des Erstsekundenvolumens sowie eine Abnahme der Asthmasymptome. Dagegen lässt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen Steroidtherapien errechnen. (3)

In einer weiteren, ähnlichen Studie wurde in einer Gruppe eine höhere Mometason-Dosis (2-mal täglich 400 µg) gegeben. Mit der höheren Dosis liess sich jedoch keine weitere Verbesserung erreichen.(4)

Ethisch sind allerdings Studien mit Placebovergleich bei Personen, die einen substantiellen Nutzen aus einer Therapie (hier: der inhalativen Steroidtherapie) ziehen, äusserst fragwürdig. Dies ist am Beispiel einer dieser Studien auch zu Recht kritisiert worden.(5)

Nur einmal täglich verabreicht beeinflusste Mometason in einer Dosis von 400 µg das Erstsekundenvolumen wirksamer als ebenfalls nur einmal täglich inhaliertes Budesonid (400 µg, Pulmicort® u.a.).(6) Eine andere Vergleichstudie mit Budesonid, die aber nicht doppelblind durchgeführt wurde, zeigte ebenfalls einen Vorteil für Mometason.(7)

Im Vergleich mit Fluticason (2-mal täglich 250 µg) erwies sich Mometason in einer Tagesdosis von 400 µg (in einer Dosis oder zwei Teildosen verabreicht), wiederum bei Personen mit einem mittelschweren Asthma, als ähnlich wirksam.(8,9)

Unerwünschte Wirkungen

Mometason verursacht grundsätzlich dieselben unerwünschten Wirkungen wie andere inhalativ verabreichte Steroide. Häufig tritt ein oropharyngealer Soor und eine Dysphonie auf. Auch Pharyngitis und Kopfschmerzen sowie Muskelschmerzen, Müdigkeit, Schlafstörungen und Depression kommen vor.

Langfristig sind Auswirkungen auf die Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenachse von grösserer Bedeutung. Die Mehrzahl der entsprechenden Studien weisen auf eine supprimierende Wirkung von Mometason hin.(1) Mittlere und hohe Dosen von Mometason (800 oder 1600 µg/Tag) reduzieren das Cortisol/Kreatinin-Verhältnis im Urin in ähnlichem Ausmass wie mittlere und hohe Dosen von Fluticason (1000 oder 2000 µg pro Tag).(10) In einer Studie, in der 103 Personen während zwei Jahren Mometason (zweimal täglich 200 µg) oder Placebo inhalierten, fand sich die Knochendichte im Bereich der Lendenwirbelsäule unter aktiver Behandlung signifikant reduziert.(1)Andere unerwünschte Kortikosteroidwirkungen, die wohl auch unter Mometason auftreten könnten, sind eine erhöhte Infektanfälligkeit, Wachstumshemmung bei Jugendlichen, Glaukom und Katarakt.

Interaktionen

Da der Mometason-Metabolismus CYP3A4-abhängig ist, muss bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Hemmern mit erhöhten Mometason-Plasmaspiegeln gerechnet werden. Dies ist bisher erst für Ketoconazol (Nizoral® u.a.) nachgewiesen; andere starke CYP3A4-Hemmer wie z.B. Ritonavir (Norvir®) dürften jedoch ein relevanteres Risiko darstellen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Mometasonfuroat (Asmanex®) wird – mit Laktose zusammen – in einem Multidosen-Pulverinhalator (Twisthaler®) angeboten. Nach aktuellen Angaben ist zur Zeit in der Schweiz nur das Präparat mit 400 µg/Dosis erhältlich; dieses ist für Erwachsene und Jugendliche ab dem 16. Altersjahr zugelassen und kassenzulässig. Je nach Schweregrad des Asthmas soll einoder zweimal täglich eine 400-µg-Dosis inhaliert werden. Gemäss einzelnen, nicht vollständig veröffentlichten Studien ist die Anwendung am Abend wirksamer als am Morgen. (In den USA wird – ausser bei Personen, die unter oralen Kortikosteroiden stehen – eine Anfangsdosis von 200 µg/Tag empfohlen.) Wie andere inhalative Kortikosteroide eignet sich Mometason nicht zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls. Besondere Vorsicht ist bei denjenigen Personen angezeigt, die vorgängig Kortikosteroide per os erhalten haben; die orale Dosis darf nur langsam reduziert werden.

Mometason hat in verschiedenen Tierversuchen fetale Schäden verursacht; obwohl teratogene Wirkungen von Steroiden bei Nagetieren möglicherweise eher auftreten als beim Menschen, wird Mometason bei schwangeren Frauen besser vermieden. Auch bei stillenden Müttern sowie bei Kindern (gemäss amerikanischen Angaben bis zum Alter von 12 Jahren) ist die Ungefährlichkeit des Präparates nicht genügend dokumentiert. In der Basisdosierung von 400 µg/Tag kostet Mometason bei Verwendung der grösseren Packung CHF 51.05 monatlich. Fluticason (Axotide®) ist in einer Dosis von 2-mal 250 µg täglich deutlich teurer (CHF 92.55). Beclometason (2-mal 200 µg pro Tag, Becodisk® u.a.) ist dagegen zu einem günstigeren Preis erhältlich; ein Beclometason-Generikum (BECeco®) kostet gar nur CHF 17.15 monatlich.

Literatur

1. 1) McCormack PL, Plosker GL. Drugs 2006; 66: 1151-68
2. 2) Sahasranaman S et al. Drug Metab Dispos 2006; 34: 225-33
3. 3) Nathan RA et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 203-10
4. 4) Bernstein DI et al. Respir Med 1999; 93: 603-12
5. 5) Miller FG, Shorr AF. Chest 2002; 121: 1337-42
6. 6) Corren J et al. Int J Clin Pract 2003; 57: 567-72
7. 7) Bousquet J et al. Eur Respir J 2000; 16: 808-16
8. 8) O’Connor B et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 397-404
9. 9) Wardlaw A et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93: 49-55
10. 10) Fardon TC et al.Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 960-6

Standpunkte und Meinungen

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