Nebenwirkungen aktuell

Bisphosphonate spielen heute in der Behandlung der Osteoporose und von tumorbedingten Knochenerkran-kungen eine wichtige Rolle. Alendronat ist die Sub-stanz, zu der die meisten Erfahrungen vorliegen. Es wundert nicht, dass deshalb auch verhältnismässig zahlreiche und vielfältige Berichte zu Alendronat-Nebenwirkungen vorliegen.

Übersichten zu den Bisphosphonaten: Masche UP. pharma-kritik 2006; 28: 17-20
Sambrook P, Cooper C. Lancet 2006; 367: 2010-8 [Medline]
Ross JR et al. BMJ 2003; 327: 469-75 [Medline]

Markenname (Monopräparat): Alendronat = Fosamax®. Von Alendronat gibt es auch mehrere Generika.

Moxifloxacin ist ein Fluorochinolon der «vierten Generation», das zur Behandlung von Infektionen der Atemwege verwendet werden kann.

Über die Eigenschaften von Moxifloxacin informieren u.a. die folgenden Texte:
Keating GM, Scott LJ. Drugs 2004; 64: 2347-77 [Medline]
Miravitlles M. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 283-93 [Medline]

Markenname: Moxifloxacin = Avalox®

Über die Problematik der sogen. Hormonsubstitution in der Menopause haben wir zwischen 1997 und 2003 wiederholt berichtet; die entsprechenden Texte finden sich im Internet (http://www.infomed.org/pharma-kritik/oestrogen.php). Fünf Jahre später kann man sich fragen, ob die damalige Beurteilung nennenswert modifiziert werden muss, weshalb im Folgenden einige neuere Arbeiten referiert werden.

In der Schweiz sind zur Zeit 15 orale Präparate und 6 verschiedene Hautpflaster erhältlich, die Estradiol und ein Gestagen enthalten und zur «Hormonsubstitution» zugelassen sind. Die früher häufig verwendeten Stutenharnpräparate (Premarin® usw.) sind in der Schweiz und mehreren anderen europäischen Ländern vom Markt verschwunden.

Ovarialkarzinom
In der britischen «Million Women Study» werden von Frauen nach der Menopause langfristig Daten zu Krebserkrankungen und Todesfällen erfasst. Initial und drei Jahre nach der Aufnahme in die Studie füllten die Frauen Fragebogen aus, die über ihre Lebensumstände und -gewohnheiten, insbesondere auch über die Einnahme von Hormonpräparaten, Auskunft vermit-teln. Von knapp 950'000 Frauen, die keine Krebsanamnese hatten und die nicht ovarektomiert waren, erkrankten innerhalb von durchschnittlich 5 Jahren 2’273 an einem Ovarialkarzinom und im Zeitraum von 7 Jahren starben 1’591 an dieser Krankheit. Frauen, die Hormonpräparate einnahmen («current users»), hatten ein signifikant höheres Risiko, an einem Ovarialkrebs zu erkranken und zu sterben (relatives Erkrankungsrisiko 1,20, 95%-Vertrauensintervall 1,09-1,32) als Frauen, die nie Hormone einnahmen. Je länger die Hormonsubstitution andauerte, desto höher war das Krebsrisiko: Frauen, die während 10 oder mehr Jahren Hormone nahmen, hatten ein relatives Risiko von 1,31 (95%-Vertrauensintervall 1,21-1,53). Zwi-schen verschiedenen Hormonpräparaten und Anwendungsmodalitäten fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Für Frauen, die mit der Hormonsubstitution aufgehört hatten («past users») fand sich kein erhöhtes Risiko. Aufgrund dieser Resultate kann angenommen werden, dass die Verabreichung von Hormonen nach der Menopause seit 1991 in Grossbritannien zu etwa 1'300 zusätzlichen Ovarialkarzinomen und zu 1'000 zusätzlichen Todesfällen geführt hat.
Beral V et al. Lancet 2007; 369: 1703-10 [Medline]

Mammakarzinom
Nachdem im Juli 2002 die wichtigsten Resultate der «Women’s Health Initiative» veröffentlicht worden waren, nahm die Anwendung von Hormonpräparaten in den USA deutlich ab. Im folgenden Jahr konnte im Vergleich mit dem Vorjahr eine Abnahme der Brustkrebs-Inzidenz von fast 7% festgestellt werden, im Jahr 2004 blieb die Zahl ungefähr auf demselben Niveau. Diese Abnahme der Brustkrebsfälle beschränkte sich auf Frauen über 50 und betraf in erster Linie Mammakarzinome mit nachweisbaren Östrogenrezeptoren. Während in den 1980-er und 1990-er Jahren die Brustkrebsfälle zunahmen, konnte nach dem Rückgang der Hormonanwendung auch eine Abnahme der Krebsinzidenz festgestellt werden.
Ravdin PM et al. N Engl J Med 2007; 356: 1670-4 [Medline]

In einer grossen deutschen Fall-Kontroll-Studie (3'464 Brustkrebsfälle) wurde der Einfluss verschiedener Hormontherapien auf das Brustkrebsrisiko untersucht. Gesamthaft war das Risiko eines invasiven Mammakarzinoms für Frauen, die aktuell behandelt wurden («current users») im Vergleich mit Frauen, die nie Hormone erhalten hatten, signifikant erhöht («odds ratio» von 1,73, 95%-Vertrauensintervall 1,55-1,94). Das Risiko war besonders hoch für Frauen, die ein kombiniertes Östrogen-Gestagenpräparat nahmen («odds ratio» von 1,99); unter Östrogen-Monopräparaten war die Risikoerhöhung kleiner («odds ratio» von 1,15). Unter Hormontherapie waren besonders lobuläre und tubuläre Formen des Mammakarzinoms gehäuft. Je länger die Hormoneinnahme dauerte, desto höher war das Brustkrebsrisiko. Fünf Jahre nach dem Absetzen der Hormone war kein erhöhtes Risiko mehr feststellbar. In Bezug auf den Gestagen-Typ fand sich im Vergleich zu Präparaten mit Progesteron-Derivaten ein höheres Risiko für Präparate, die Norethisteron oder Levonorgestrel enthielten.
Flesch-Janys D et al. Int J Cancer 2008; 123: 933-41 [Medline]

Thromboembolische Ereignisse
In zwei Meta-Analysen wurden einerseits die Ergebnisse von 8 Beobachtungsstudien, anderseits diejenigen von 9 randomisierten «Hormonsubstitutions»-Studien hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse zusammengefasst: Für Frauen, die mit oralen Präparaten behandelt wurden («current users»), lag gegenüber unbehandelten Frauen die «odds ratio» eines thromboembolischen Ereignisses gemäss den Beobachtungsstudien bei 2,5 (95%-Vertrauensintervall 1,9-3,4), gemäss den randomisierten Studien bei 2,1 (1,4-3,1). Frauen, die prothrombotische Mutationen aufwiesen (z.B. Faktor V Leiden) sowie solche, die übergewichtig waren, hatten ein höheres Thromboembolie-Risiko. Die Meta-Analyse der transdermalen Hormonsubstitution beruht auf nur 4 Beobachtungsstudien, in denen aber schwergewichtig der orale Behandlungsmodus erfasst wurde. Die vergleichsweise sehr kleinen Fallzahlen lassen nicht auf eine signifikante Häufung thromboembolischer Ereignisse unter transdermaler Therapie schliessen. Ob sich dies in grösseren und randomisierten Studien bestätigen würde, ist völlig offen.
Canonico M et al. BMJ 2008; 336: 1227-31 [Medline]

Schlaganfälle
In der grossen, prospektiven Kohortenstudie bei amerikanischen Krankenschwestern («Nurses’ Health Study») werden seit 1980 auch Angaben zur Verwendung von Hormonpräparaten erfasst. Frühere Analysen von Daten aus dieser Studie hatten bereits ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle unter Hormonsubstitution ergeben. Gemäss der nun vorliegenden neuen Analyse haben Frauen, die ein Hormonpräparat einnehmen, im Vergleich mit Frauen, die nie Hormone einnahmen, ein signifikant erhöhtes Schlaganfall-Risiko: enthält das Präparat nur Östrogen, dann beträgt das relative Risiko 1,39 (95%-Vertrauensintervall 1,18-1,63), handelt es sich um eine Kombination von Östrogen und Gestagen, so ist das relative Risiko etwas kleiner (1,27, 1,04-1,56). Frauen, bei denen die Hormon-behandlung schon früh begonnen wurde, und solche, die erst später so behandelt werden, haben ein ähnliches Risiko. Bei jüngeren Frauen und nach einer Verabreichung von weniger als 5 Jahren kann noch keine Zunahme der Schlaganfälle gefunden werden.
Grodstein F et al. Arch Intern Med 2008; 168: 861-6 [Medline]

Gallensteine
Die Frauen, die an der bereits erwähnten «Million Women Study» teilnehmen, werden auch hinsichtlich Gallenblasen-Erkrankungen beobachtet. Im Zeitraum von durchschnittlich 6 Jahren wurden 19'889 Frauen wegen einer Erkrankung der Gallenblase hospitalisiert; bei 86% dieser Patientinnen wurde eine Cholezystektomie vorgenommen. Frauen, die Hormonpräparate verwendeten («current users»), hatten im Vergleich mit Frauen, die nie Hormone einnahmen, ein signifikant er-höhtes Risiko einer Gallenblasen-Erkrankung (1,64, 95%-Vertrauensintervall 1,58-1,69). Knapp 18% der Frauen mit Hormonsubstitution verwendeten Hormonpflaster; bei diesen fand sich ein weniger stark erhöhtes Risiko (1,17, 1,10-1,24).
Liu B et al. BMJ 2008; 337: a386 [Medline]

Wer vor ein paar Jahren noch geglaubt hat, die unvorteilhafte Bilanz einer Hormonsubstitution beziehe sich nur gerade auf die in den Studien der «Women’s Health Initiative» verwendeten Präparate mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteron, sollte heute eines Besseren belehrt sein. Die in den letzten Jahren veröffentlichten Studien bestätigen klar, dass Frauen, die nach der Menopause längerfristig Hormonpräparate erhalten, von dieser Behandlung mehr Nachteile als Vorteile haben. So kann z.B. nicht bezweifelt werden, dass auch – wie in der oben referierten Studie – die in Deutschland verwendeten Präparate das Brustkrebsrisiko erhöhen. Die Risiken sind wohl generell durch die Dosis der verabreichten Hormone und durch die Behandlungsdauer determiniert. Was die transdermale Applikation anbelangt, ist zunächst festzuhalten, dass auch heute noch keine einzige randomisierte Studie existiert, in der anhand von harten klinischen Endpunkten Vorteile dieser Verabreichungsart nachgewiesen worden wären. Daten aus der «Million Women Study» lassen vermuten, Hormonpflaster verursachten seltener als orale Präparate Erkrankungen der Gallenblase. In der gleichen Kohorte konnte jedoch bezüglich Brust- und Ova-rialkarzinomen kein Unterschied zwischen oralen und transdermalen Präparaten gefunden werden. Auch die für die Hormonpflaster günstigeren Resultate der Meta-Analyse zu den thromboembolischen Ereignissen müssen mit grosser Zurückhaltung interpretiert werden, da sie auf sehr kleinen Zahlen beruhen.