Zwei neue ACE-Hemmer

Zwei neue ACE-Hemmer: Spirapril und Trandolapril

Spirapril (Cardiopril^®) und Trandolapril (Gopten^®) sind zwei neue ACE-Hemmer, die zur Behandlung der arteriellen Hypertonie empfohlen werden.(1, 2)

Chemie/Pharmakologie

Nach ihrer chemischen Struktur sind Spirapril und Trandolapril Derivate von Enalapril (Reniten^®). Beide enthalten keine Thiolgruppe und sind Vorstufen («Prodrugs») der biologisch wirksamen Dikarbonsäuren, zu denen sie in der Leber rasch umgewandelt werden. Diese (Spiraprilsäure bzw. Trandolaprilsäure) gehören wie die Enalaprilsäure zu den Hemmstoffen des «Angiotensin Converting Enzyme» (ACE). Alle bisher bekannten ACE- Hemmer haben grundsätzlich die gleiche Wirkungsweise: durch kompetitive Bindung an das ACE kommt es zu einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Diese Hemmung führt zu einer Abnahme des peripheren Gefässwiderstandes und des arteriellen Blutdrucks. Bei Herzinsuffizienz werden Vor- und Nachlast gesenkt und die kardiale Auswurfleistung nimmt zu.

Pharmakokinetik

Sowohl Spirapril als auch Trandolapril werden nach oraler Einnahme rasch, aber unvollständig resorbiert. Von Spirapril werden etwa 40%, von Trandolapril etwa 50% in Form des aktiven Metaboliten biologisch verfügbar. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Die aktiven Dikarbonsäuren erreichen nach 2-3 Stunden (Spiraprilsäure) bzw. nach 4-8 Stunden (Trandolaprilsäure) maximale Plasmaspiegel. Nach einer relativ kurzen initialen Halbwertszeit von 2 Stunden (Spiraprilsäure) bzw. 5 Stunden (Trandolaprilsäure) folgt eine durch die starke Bindung an das ACE bestimmte lange terminale Plasmahalbwertszeit von mindestens 24 Stunden.(1, 2) Beide Medikamente werden teilweise (zu 40 bis 50%) mit dem Stuhl ausgeschieden. Bei stark reduzierter Nierenfunktion finden sich dennoch deutlich höhere Plasmaspiegel als bei Normalpersonen.(1, 2) Auch bei älteren Leuten ergibt eine übliche Spirapril-Dosis höhere Plasmaspiegel als bei jungen.

Klinische Studien

Spirapril
In einer sechs Wochen dauernden Vergleichsstudie bei 233 Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie waren Spirapril-Tagesdosen von 6, 12 und 24 mg signifikant wirksamer als Placebo.(3) Etwa bei der Hälfte der aktiv Behandelten konnte der Blutdruck normalisiert werden (diastolische Werte von 90 mm Hg oder weniger). In dieser und einer ähnlichen Dosisfindungsstudie(4) waren jedoch höhere Spirapril-Dosen (12 oder 24 mg/Tag) nicht signifikant wirksamer als die 6-mg-Tagesdosis.
Doppelblinde Vergleiche mit anderen Antihypertensiva sind bisher nur wenige veröffentlicht worden. In einer Studie bei 169 Personen mit leichter oder mittelschwerer Hypertonie wurde Spirapril mit Captopril verglichen. Während zehn Wochen wurde Spirapril einmal (bis zu 50 mg/Tag) oder Captopril zwei- oder dreimal täglich (bis zu 150 mg/Tag) gegeben. Mit beiden Medikamenten wurde bei ungefähr der Hälfte der Patienten eine Blutdruck-Normalisierung erreicht.(5)
In einer anderen, bisher nicht in den Einzelheiten publizierten Studie bei 251 Patienten ergab Spirapril in einer Dosis von 6 mg eine mit Enalapril (5 bis 20 mg/Tag) vergleichbare, der Placebowirkung signifikant überlegene Blutdrucksenkung: nach acht Wochen waren bei den aktiv Behandelten die Blutdruck-Werte um 18/17 (Spirapril) bzw. um 19/14 mm Hg (Enalapril) reduziert.
Ein doppelblinder Vergleich mit dem Kalziumantagonisten Nitrendipin (Baypress^®) ergab trotz hohen Dosen (Spirapril: 12-24 mg/Tag, Nitrendipin: 20-40 mg/Tag) ein sehr bescheidenes Resultat. Nach acht Wochen war der Blutdruck nur um 11/8 (Spirapril) bzw. 7/6 mm Hg (Nitrendipin) gesenkt.(6) In einer kleinen Doppelblindstudie bei 34 älteren Leuten mit systolischer Hypertonie war Spirapril (3 bis 6 mg/Tag) ähnlich wirksam wie ein Isradipin-Retardpräparat (Lomir SRO^®, 5 bis 10 mg/Tag).(7)

Trandolapril
Trandolapril ist in mehreren Doppelblindstudien sowohl gegen Placebo als auch gegen andere Antihypertensiva getestet worden.(2) Im Vergleich mit Placebowurden u.a. Tagesdosen von 1 und von 2 mg Trandolapril untersucht, wobei die ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung ein deutlich besseres Resultat für die 2-mg-Tagesdosis zeigte. Rund 48 Stunden nach der letzten 2-mg-Dosis war der Blutdruck immer noch fast ebenso deutlich gesenkt wie nach 24 Stunden.(8) Trandolapril-Tagesdosen von 4 oder mehr mg erbringen gemäss verschiedenen Studien keine bessere blutdrucksenkende Wirkung als 2 mg/Tag.(2)
Grosse Doppelblind-Vergleiche mit Enalapril und Lisinapril sind bisher nur in Abstract-Form oder in japanischer Sprache veröffentlicht worden. In einer japanischen Studie, die 12 Wochen dauerte und 286 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie umfasste, war Trandolapril in einer Tagesdosis von 0,5 bis 2 mg ungefähr gleich wirksam wie Enalapril (2,5 bis 10 mg/Tag).(2) Höher dosiertes Trandolapril (4 mg/Tag) war in einer anderen Studie signifikant wirksamer als Captopril (2mal täglich 50 mg): Nach acht Wochen war der diastolische Druck unter Captopril um durchschnittlich 10 mm Hg, unter Trandolapril dagegen um fast 14 mm Hg gesenkt.(9) In einer Multizenter-Studie mit 205 Patienten wurde Trandolapril (2 mg/Tag) mit Hydrochlorothiazid (25 mg/Tag) sowie mit der Kombination der beiden Medikamente verglichen: nach 16 Wochen Behandlung ergab sich für den ACE-Hemmer und das Diuretikum eine gleichwertige Blutdrucksenkung. Am besten wirkte die Kombination, mit der bei 67% der Behandelten eine Normalisierung des Blutdrucks erreicht wurde.(10)
Trandolapril (2 mg/Tag) war ferner ähnlich wirksam wie retardiertes Nifedipin (2mal 20 mg); ein bisher nicht in den Einzelheiten publizierter Vergleich mit Atenolol soll ebenfalls eine vergleichbare Wirkung gezeigt haben.(2)
In einer grossen dänischen Multizenter-Studie (TRACE) wurde untersucht, ob Trandolapril die Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität nach Herzinfarkt zu senken vermag. Die entsprechenden Resultate sind aber bisher noch nicht publiziert.

Unerwüschte Wirkungen

Spirapril und Trandolapril verursachen grundsätzlich die gleichen unerwünschten Wirkungen wie andere ACE- Hemmer. Am häufigsten klagen die Behandelten über Husten, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit. Auch eine symptomatische Hypotonie, gastrointestinale Beschwerden, Ödeme, Exantheme oder Juckreiz kommen vor; ein angioneurotisches Ödem ist selten. Ob Husten bei dem einen oder anderen ACE-Hemmer seltener bzw. häufiger auftritt, ist nicht klar. Bei rund 5% muss eine ACE-Hemmer-Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden.
Interaktionen Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsalze können mit ACE-Hemmern zusammen eine Hyperkaliämie verursachen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Spirapril (Cardiopril^®) ist als Tabletten zu 6 mg erhältlich und ist kassenzulässig. Die übliche Tagesdosis beträgt 6 mg. Ältere Leute sollten initial nicht mehr als 3 mg/Tag einnehmen. Obwohl Spirapril renal und extrarenal eliminiert wird, soll das Präparat bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 35 ml/min) nicht gegeben werden. Trandolapril (Gopten^®) ist als Kapseln zu 0,5 und zu 2 mg verfügbar. Die 2-mg-Kapseln sind kassenzulässig. Die übliche Tagesdosis beträgt 2 mg. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) oder reduzierter Leberfunktion erhalten initial 0,5 mg/Tag. Für alle ACE-Hemmer gilt, dass bei diuretisch vorbehandelten Personen das Diuretikum einige Tage vor Beginn der ACE-Hemmer-Behandlung ausgesetzt werden soll und dass diese Medikamente in der Schwangerschaft kontraindiziert sind. Die Behandlung mit Spirapril (6 mg/Tag) kostet Fr. 46.80, die Behandlung mit Trandolapril (2 mg/Tag) Fr. 29.95 pro Monat. Ein Vergleich der Kosten verschiedener ACE-Hemmer findet sich im zweiten Teil dieser Nummer.

Literatur

1. 1) Noble S, Sorkin EM. Drugs 1995; 49: 750-66
2. 2) Wiseman LR, McTavish D. Drugs 1994; 48: 71-90
3. 3) Guitard C et al. Blood Press 1994; 3 (Suppl 2): 81-7
4. 4) Hayduk K et al. Blood Press 1994; 3 (Suppl 2): 41-6
5. 5) Weber MA et al. J Hypertension 1986; 4 (Suppl 6): S171-3
6. 6) Carlsen JE et al. Drug Invest 1991; 3: 172-7
7. 7) Tomlinson B et al. Am J Hypertension 1994; 7: 35S-39S
8. 8) Cesarone MR et al. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl 4): S65-72
9. 9) Pauly NC, Safar ME. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl 4): S73-6
10. 10) Meyer BH, Pauly NC. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl 4): S77-80

Standpunkte und Meinungen

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