Arzneimittel-Interaktionen Eine aktuelle Auswahl

Update

Seit der letzten pharma-kritik-Nummer über Arzneimittel- Interaktionen sind wiederum viele neue Interaktionen rapportiert worden. Besonders häufig wurde über mögliche Probleme mit verhältnismässig neu eingeführten Substanzen (z.B. Fluorochinolonen, Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, neuen Lipidsenkern) berichtet. Die folgende Auswahl ist in fünf Abschnitte gegliedert und enthält neben einer Anzahl klinisch eindeutig relevanter Interaktionen auch solche, deren praktische Bedeutung noch weniger klar bestimmt ist. Letztere dienen dazu, bestimmte Interaktions-Mechanismen zu illustrieren. Mehr als früher ist es heute möglich, Zusammenhänge

zwischen bestimmten pharmakokinetischen Vorgängen und Interaktionen nicht nur zu vermuten, sondern tatsächlich nachzuweisen. So sind insbesondere mehrere Interaktionen bekannt, die von bestimmten mikrosomalen Leberenzymen abhängen und die je nach genetischer Konstitution verschieden ausgeprägt sein können. Besonders instruktiv sind in diesem Zusammenhang die Interaktionen mit Dextromethorphan, das neben seiner Aktivität als «gutartiges» Hustenmittel (z.B.Bexin®) recht erstaunliche Eigenschaften aufweist.

Orale Antikoagulantien

In Anbetracht der erheblichen Gefahr von Blutungen darf unsere Wachsamkeit bei der gleichzeitigen Verabreichung von Antikoagulantien und weiteren Medikamenten nicht nachlassen. Neu wurde in den letzten Jahren über die folgenden Interaktionen berichtet:

Azol-Antimykotika können das Blutungsrisiko von oralen Antikoagulantien erhöhen, da sie den enzymatischen Abbau der Antikoagulantien hemmen. Diese Interaktion ist für Ketoconazol (Nizoral®) schon länger bekannt, neuerdings aber auch für Fluconazol (Diflucan®) und Itraconazol (Sporanox®) dokumentiert.(1,2)

Weit weniger eindeutig ist es, ob sich auch die «Statine» (Hemmstoffe der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym- A-Reduktase, HMG-CoA-Reduktasehemmer) auf die Blutgerinnung auswirken. Einzig für das in der Schweiz nicht erhältliche Lovastatin (Mevacor®) ist dokumentiert, dass es die Antikoagulantienwirkung verstärken kann. Fluvastatin (Lescol®), Pravastatin (Selipran®) und Simvastatin (Zocor®) scheinen keinen Einfluss auf die Antikoagulantienwirkung auszuüben. Dennoch wird geraten, bei gleichzeitiger Verabreichung eines dieser Mittel mit Antikoagulantien zusammen die Gerinnungswerte initial häufiger zu bestimmen.(3)

Von den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern hat einzig Fluvoxamin (Floxyfral®) einen eindeutigen Einfluss auf das für den Abbau der Antikoagulantien wesentliche Enzym. Die anderen Substanzen dieser Gruppe scheinen dagegen keine relevante Interaktion zu verursachen. Anderseits wird vermutet, dass Fluoxetin (Fluctine®), Paroxetin (Deroxat®) und Sertralin (Gladem®, Zoloft®) in Einzelfällen selbst Blutungen verursachen können;(4) deshalb ist doch Vorsicht angezeigt.

Dass Cotrimoxazol die Wirkung der oralen Antikoagulantien verstärken kann, ist schon lange bekannt. Intrahepatische Blutungen als Folge dieser Interaktion sind jedoch selten zu beobachten. Eine Forschergruppe hat nun über einen solchen Fall berichtet: Eine 57jährige Frau, die seit zwei Jahren antikoaguliert wurde, erhielt wegen einer Bronchitis Cotrimoxazol und entwickelte darauf heftige Oberbauchschmerzen. Die Computertomographie zeigte mehrere grosse intrahepatische Hämatome. Erst nach etwa acht Monaten waren die Hämatome weitgehend verschwunden. (5) In der Literatur sind nur sechs weitere Fälle solcher intrahepatischer Blutungen infolge von Antikoagulantien auffindbar.

Über mögliche Interaktionen mit Chinolonen -- z.B. Ciprofloxacin (Ciproxin®) -- finden sich Angaben weiter unten, im Abschnitt «Fluorochinolone».

Dextromethorphan

Dextromethorphan ist der Methyläther der rechtsdrehenden Form von Levorphanol, einem früher in der Schweiz unter dem Namen Dromoran® erhältlichen analgetisch wirkenden Opiat.

Dextromethorphan selbst ist nicht analgetisch wirksam und wird praktisch ausschliesslich als Hustensedativum (z.B. Bexin®, in Pretuval®, Rhinotussal®, Vicks Formel 44® und weiteren Kombinationen) verwendet. In den letzten Jahren wird das Medikament zudem bei ganz verschiedenen anderen Indikationen geprüft. Es weist nämlich (noch ungenügend definierte) antiepileptische, neuroprotektive und Anti-Parkinson-Wirkungen auf.

Dextromethorphan wird normalerweise im Körper sofort zu Dextrorphan, dem therapeutisch wirksamen Medikament, hydroxyliert.(6) Nur bei Verabreichung ungewöhnlich hoher Dextromethorphan-Dosen oder bei Störungen des Metabolismus treten neuropsychiatrische Nebenwirkungen (Unruhe, Kopfschmerzen, Tremor, Verwirrung, Halluzinationen, «schizophrene» Reaktionen) auf.

In diesem Zusammenhang ist von besonderem Interesse, dass Dextromethorphan eine verhältnismässig einfache «pharmakogenetische» Laboruntersuchung ermöglicht. Wenn ein bestimmtes hepatisches Zytochrom (das Enzym P450 2D6) fehlt, kann Dextromethorphan nicht oder kaum hydroxyliert werden. Etwa 9% der Schweizer Bevölkerung weisen diesen Enzymdefekt auf (sogenannter Debrisoquin- Polymorphismus).(7) Das Zytochrom P450 2D6 ist aber nicht nur für den Stoffwechsel von Dextromethorphan, sondern für zahlreiche Medikamente (z.B. die trizyklischen Antidepressiva) wichtig. Es gehört zu denjenigen Leberenzymen, die von bestimmten Medikamenten gehemmt werden können. Daraus ergibt sich ein offensichtliches Interaktionspotential.

Interaktionen, bei denen es durch Hemmung von P450 2D6 zu einer Akkumulation von unverändertem Dextromethorphan kommt, können also zu neurologischen oder psychiatrischen Symptomen führen. Dextromethorphan- Interaktionen dieser Art wurden unteren anderem bereits für Chinidin (z.B. Kinidin-Duriles®) und Fluoxetin (Fluctine®) beschrieben.
Ein Beispiel: Eine 32jährige Frau, die mit Fluoxetin behandelt wurde, entwickelte innerhalb von zwei Tagen visuelle Halluzinationen, als sie wegen einer Erkältung einen Dextromethorphan- haltigen Hustensirup nahm.(8) Es ist denkbar, dass eine analoge Interaktion auch mit anderen Serotonin- Wiederaufnahmehemmern -- z.B. Paroxetin (Deroxat ®) oder Sertralin (Gladem®, Zoloft®) -- auftritt.

Dextromethorphan kann auch mit Hemmstoffen der Monoaminooxidase (MAO-Hemmern) zusammen schwere Reaktionen verursachen. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht völlig geklärt. Ein Patient, der mit Isocarboxazid (dem heute in der Schweiz nicht mehr erhältlichen Marplan®) behandelt wurde, erkrankte eine Stunde nach der Einnahme einer 15-mg-Dosis von Dextromethorphan an Schwindel, Muskeltremor und Harnverhaltung.(9) Ob die neueren, selektiven MAO-Hemmer die gleiche Gefahr aufweisen, weiss man nicht. Bisher sind weder mit Moclobemid (Aurorix®) noch mit Selegilin (Jumexal®) entsprechende Probleme beobachtet worden; Vorsicht ist wohl dennoch angezeigt.

Amiodaron

Mehrere neuere Studien haben gezeigt, dass Amiodaron (Cordarone®) bei ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien -- im Gegensatz zu vielen anderen Antiarrhythmika -- einen vitalen Nutzen bringen kann. Die Risiken dieses Medikamentes mit einem sehr hohen Jodgehalt dürfen jedoch nicht ausser acht gelassen werden: besonders in höheren Dosen hat Amiodaron vielfältige Nebenwirkungen und verursacht oft Interaktionen. Bekannt und gefürchtet sind die Interaktionen mit oralen Antikoagulantien, Digitalisglykosiden und zahlreichen anderen Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Phenytoin, Procainamid).

Man kann annehmen, dass Amiodaron-Interaktionen hauptsächlich auf zwei Mechanismen beruhen: Einerseits sind pharmakodynamische Wechselwirkungen auf die kardiale Elektrophysiologie möglich, z.B. durch synergistisch- verlangsamende Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Überleitung. Anderseits ist erwiesen, dass Amiodaron mikrosomale Leberenzyme hemmen kann und so in den Metabolismus anderer Medikamente eingreift. Da Amiodaron eine sehr lange Halbwertszeit (initial rund 50 Tage) hat, lassen sich die durch die Interaktion verursachten Probleme kurzfristig nur durch das Absetzen des anderen Interaktionspartners beheben.

Die Liste von Arzneimitteln, die mit Amiodaron Interaktionen eingehen, hat sich in den letzten Jahren noch erweitert. Wie die folgenden Beispiele zeigen, treten vor allem dann Probleme auf, wenn während der initialen Phase einer Amiodaronbehandlung hohe Dosen gegeben werden. Daraus ergibt sich, dass eigentliche Amiodaron- Ladedosen nur dann eingesetzt werden sollten, wenn es sich um ein wirklich dringliches Problem handelt.

Ein 71jähriger Mann, der wegen einer ventrikulären Tachykardie zunächst mit Lidocain intravenös behandelt wurde, erhielt später zusätzlich Amiodaron (1200 mg/Tag). Sein Lidocain-Plasmaspiegel stieg zuerst mässig, dann immer mehr an (auf mehr als Doppelte der oberen Grenze für den therapeutischen Bereich). Schliesslich trat ein epileptischer Anfall auf. Nach Absetzen von Lidocain normalisierte sich die Situation.(10) Ausserdem ist ein Fall bekannt, bei dem sogar die übliche für eine Lokalanästhesie injizierte Lidocain-Dosis zu einer bedrohlichen Bradykardie geführt hat.

Zwei Publikationen berichten über den Anstieg der Plasmaspiegel von Theophyllin bei älteren Männern, die wegen Rhythmusstörungen zusätzlich Amiodaron (initial 600 bis 1200 mg/Tag) erhielten. Im einen Fall kam es innerhalb von etwa einer Woche zu klinischen Zeichen der Theophyllin- Überdosierung (Nervosität, Tremor, Tachykardie).

Bei einer 66jährigen Frau, die nach einer Nierentransplantation Ciclosporin (Sandimmun®) erhielt, kam es innerhalb von drei Tagen nach Beginn einer Amiodaronbehandlung (1200 mg/Tag) zu einem markanten Anstieg der Ciclosporin-Plasmaspiegel. Die Dosen beider Medikamente mussten stark reduziert werden.(11)

Bei acht Patienten, die neu mit Amiodaron behandelt werden mussten, wurde der Metabolismus von Dextromethorphan vor und unter Amiodaron (zuerst 1000 mg/Tag, nach 10 Tagen noch 200 bis 400 mg/Tag) untersucht. Es kam zu einer nachweisbaren Hemmung des Dextromethorphan- Metabolismus. Damit ist gezeigt, dass auch Amiodaron auf das Zytochrom P450 2D6 einwirkt (siehe oben). In dieser Studie traten zwar keine klinischen Symptome auf; es ist aber denkbar, dass die erhöhten Dextromethorphan- Spiegel zu toxischen Erscheinungen führen könnten.(12)

Weitere Amiodaron-Interaktionen, die in den letzten Jahren beschrieben wurden, betreffen Cimetidin (z.B. Tagamet ®, Anstieg der Amiodaron-Plasmaspiegel), Diltiazem (z.B. Dilzem®, ungünstige Auswirkungen auf die Sinusaktivität und die myokardiale Kontraktilität) und Sotalol (Sotalex®, Bradykardie, Hypotonie).

Fluorochinolone

Unter den Fluorochinolonen ist Ciprofloxacin (Ciproxin®) diejenige Substanz, zu der weitaus am meisten über Interaktionen berichtet worden ist. Dies hängt wohl weniger mit einem besonders hohen Interaktionspotential als mit der Tatsache zusammen, dass dieses Medikament schon seit mehreren Jahren weltweit und für sehr verschiedenartige Indikationen verwendet wird.

Dass einzelne Fluorochinolone die Plasmaspiegel von Xanthinderivaten ansteigen lassen, ist gut bekannt und dokumentiert. Nicht nur der Metabolismus von Theophyllin, sondern auch von Coffein wird gehemmt. Ob die Interaktion mit Coffein praktische Relevanz hat, ist allerdings nicht gesichert. Das besonders von Ciprofloxacin und Norfloxacin (Noroxin®) gehemmte Zytochrom P450- 1A2 ist wesentlich für den Metabolismus der Xanthine verantwortlich. Ofloxacin (Tarivid®) hat diese Wirkung nicht, Fleroxacin (Quinodis®) und Lomefloxacin (Maxaquin®) kaum.(13)

Ebenfalls schon seit mehreren Jahren ist die Interaktion mit Antazida bekannt. Diese betrifft alle Fluorochinolone, auch die neueren, und beruht auf der Bildung von Chelaten mit Metallionen. Es ist durchaus damit zu rechnen, dass so die Plasmaspiegel und die antimikrobielle Wirkung der Chinolone deutlich reduziert werden.(14)Neu ist gezeigt worden, dass diese Art von Interaktion auch mit Sucralfat (Ulcogant®) auftritt. Gleichzeitige Verabreichung z.B. von Ofloxacin oder Norfloxacin mit Sucralfat zusammen führt zu einer um 60-90% reduzierten systemischen Verfügbarkeit der Antibiotika.(15) Einzelne Autoren empfehlen, die interagierenden Substanzen im Abstand von mindestens zwei Stunden zu verabreichen. Wenn es darauf ankommt, optimale Effekte zu erreichen, so werden Antazida (oder Sucralfat) wohl besser durch H2-Rezeptorantagonisten ersetzt oder ein anderes Antibiotikum verordnet.

Die Tabletten des Virostatikums Didanosin (Videx®) enthalten einen aluminium- und magnesiumhaltigen Puffer, der ebenfalls dazu führen kann, dass sich mit Ciprofloxacin Chelate bilden und deshalb die Aktivität der Medikamente massiv reduziert wird. Da beide Medikamente bei AIDSPatienten zum Einsatz gelangen können, muss an diese unerwartete Interaktion gedacht werden.(16)

Übrigens führen nicht nur aluminium- oder magnesiumhaltige Medikamente, sondern z.B. auch Calcium- oder Eisenpräparate zur Chelatbildung.

Gemäss verschiedenen Fallberichten können Fluorochinolone ferner die Wirkung von oralen Antikoagulantien verstärken. Insbesondere für Ciprofloxacin liegen mehrere Berichte vor; anderseits konnte diese Wirkung in einer prospektiven Studie nicht bestätigt werden.(17) Dennoch ist grundsätzlich plausibel, dass Chinolone wie Ciprofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin die hepatische Metabolisierung der Antikoagulantien hemmen können. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Fluorochinolonen und Antikoagulantien ist deshalb erhöhte Vorsicht angezeigt.

Zwei Berichte lassen vermuten, dass nicht-steroidale Entzündungshemmer die zentralnervösen Nebenwirkungen von Ciprofloxacin deutlicher manifest werden lassen: Eine 68jährige Frau, die mit Chloroquin (z.B. Resochin®) und Naproxen (z.B. Proxen®) behandelt wurde, erhielt zusätzlich Ciprofloxacin wegen einer Osteomyelitis. Sie bekam Angstzustände, begann zu zittern und klagte über Schwindel. Nach Absetzen der Antirheumatika verschwanden die Symptome; später traten aber unter Ciprofloxacin und Indometacin nochmals Probleme (Müdigkeit, periphere Neuropathie) auf.(18) Ein 47jähriger Mann, der gleichzeitig Ciprofloxacin und Indometacin erhielt, wurde nach der zweiten Indometacin-Dosis erregt, konfus und entwickelte Halluzinationen.(19) Mechanismus und Bedeutung dieser möglichen Interaktion sind nicht geklärt; es empfiehlt sich jedoch erhöhte Wachsamkeit bei der gleichzeitigen Verabreichung von Entzündungshemmern und Fluorochinolonen.

Ciprofloxacin kann offenbar zur Bildung eines Faktor- VIII-Hemmstoffes führen. Bei einem Patienten mit Hämophilie, der wegen eines Abszesses Ciprofloxacin erhielt, kam es zu Blutungen, die mit üblichen Dosen von Faktor VIII nicht beherrscht werden konnten. Im Blut liess sich ein Hemmfaktor nachweisen, der vorher nicht vorhanden gewesen war.(20)

Benzodiazepine

Über die Probleme einer gleichzeitigen Verabreichung von Benzodiazepinen und anderen Medikamenten, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, wurde schon oft berichtet. Die Serotonin-Wiederaufnahmehemmer scheinen zudem eine pharmakokinetische Interaktion zu verursachen: Unter Fluoxetin (Fluctine®) können Plasmaspiegel und Wirkungen von Alprazolam (Xanax ®) zunehmen.(21) Möglicherweise treten analoge Effekte auch bei anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und anderen Benzodiazepinen auf.

Zur Diskussion steht ferner, ob Benzodiazepine wie Diazepam (Valium® u.a.) oder Lorazepam (Temesta® u.a.) die Risiken von Clozapin (Leponex®) erhöhen. Es wurde über einzelne Fälle von kardiorespiratorischem Kollaps bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente berichtet. (22)

Nach einer schwedischen Untersuchung wird das Missbildungsrisiko von Valproinsäure (z.B. Convulex®, Depakine ®) möglicherweise durch Benzodiazepine erhöht. Zwei Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproinsäure und Benzodiazepine einnahmen, hatten im Vergleich mit anderen Kindern, die intrauterin ebenfalls Valproinsäure ausgesetzt waren, schwerere Missbildungen. (23)

Osteoporose-Prophylaxe

Eine Stellungnahme

Zum Text über Osteoporose-Prophylaxe (Bucher HC, Schmidt JG: pharma-kritik 1994; 16: 13-6) hat uns Dr. R. Gass (Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Zürich), der eine frühe Version des Textes durchgesehen hatte, folgende Stellungnahme zugestellt:

«Da ich auf einen ungenügenden Manuskript-Entwurf im Dezember 1993 den Autoren wohl einen dreiseitigen Kommentar übergeben, aber nie -- wie fälschlicherweise erwähnt -- ein Manuskript, wie in Nr. 4 (1994) erschienen, durchgesehen habe, muss ich mich in aller Form von diesem Übersichtsartikel distanzieren: wer nicht davon ausgeht, dass bei der Osteoporose -- wie bei anderen symptomlosen Krankheitsprozessen -- aufdeckbare kritische Punkte im noch reversiblen Krankheitsstadium entscheidend sind, der kritisiert präventiv-medizinisch ins Leere -- und niemals aufbauend.»

Literatur

1. 1) Kerr HD. Am J Med Sci 1993; 305: 164-5
2. 2) Yeh J et al. Br Med J 1990; 301: 669
3. 3) Gaw A et al. Lancet 1992; 340: 979
4. 4) Aranth J et al. Am J Psychiatry 1992; 149: 412
5. 5) Erichsen C et al. Hepatogastroenterology 1993; 40: 402-6
6. 6) Duche JC et al. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993; 31: 392-8
7. 7) Minder EI, Meyer UA. pharma-kritik 1982; 4: 61-4
8. 8) Achamallah NS. Am J Med 1992; 149: 1406
9. 9) Sovner R et al. N Engl J Med 1988; 319: 1671
10. 10) Siegmund JB et al. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 21: 513-5
11. 11) Chitwood KK et al. Ann Pharmacother 1993; 27: 569-71
12. 12) Funck-Brentano C et al. Clin Pharmacol Ther 1991; 50: 259
13. 13) Hansten PD et al. Drug Interact Newl 1993; 13: 691-4
14. 14) Marchbanks CR. Pharmacotherapy 1993; 13: 23S-28S
15. 15) Lehto P et al. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 248
16. 16) Sahai J et al. Clin Pharmacol Ther 1993; 53: 292
17. 17) Rindone JP et al. Clin Pharm 1991; 10: 136
18. 18) Rollof J, Vinge E. ASnn Pharmacother 1993; 27: 1058-9
19. 19) Orón JD et al. Rev Clin Espan 1992; 191: 401
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21. 21) Greenblatt DJ et al. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 479
22. 22) Sassim N et al. Pharmacopsychiatry 1988; 21: 306
23. 23) Laegreid L et al. Neuropediatrics 1993; 24: 88-92

Standpunkte und Meinungen

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