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Vom Mund ins Blut

Kinetik für die Praxis I

Dass die direkte Injektion von Medikamenten in eine Vene starke, unmittelbare Wirkungen haben kann, ist heute allen Leuten bekannt. Nicht vergebens spricht man in der amerikanischen Drogenszene von «Mainlining». Diese Art von Arzneimittel-Applikation bringt aber viele Risiken mit sich; im medizinischen Alltag ist deshalb die intravenöse Verabreichung nicht die Regel, sondern die Ausnahme. Dagegen spielt die Einnahme durch den Mund und die Aufnahme über Magen und Darm eine enorme Rolle. Unser erstes Kinetik-Kapitel ist deshalb dem Weg «vom Mund ins Blut» gewidmet.
Es wäre sehr praktisch, wenn das Schlucken einer bestimmten Substanzmenge verhältnismässig konstante Folgen im Körper bewirkte. Wir wissen, dass dies nicht so ist. Deshalb gilt das ärztliche Interesse in erster Linie den Faktoren, welche die Geschwindigkeit und die Menge der Arzneimittelaufnahme beeinflussen.
Nach dem Schlucken des Arzneimittels soll die eingenommene Substanz via Magen- oder Darmwand resorbiert werden. Dies scheint so selbstverständlich, dass wir glauben, kaum darüber sprechen zu müssen. Dabei handelt es sich um einen Vorgang, der für ein Pharmakon bei ein und demselben Menschen (und erst recht bei verschiedenen Individuen!) ganz unterschiedlich ablaufen kann.
Damit es zur Resorption kommen kann, muss der Wirkstoff zuerst aus der eingenommenen Tablette, Kapsel usw. freigesetzt werden und in Lösung vorliegen. Es ist also klar, dass es darauf ankommt, welche galenische Form verwendet wird. Füllstoffe (Exzipientien) und galenische «Struktur» beeinflussen sowohl die Geschwindigkeit als auch die Menge der Resorption und dürfen daher nicht als belanglos angesehen werden.
Wenn wir uns nun mit dem Tempo der Arzneimittelaufnahme befassen, so kann eine Beobachtung lehrreich sein, die wohl viele von uns gemacht haben:
Wer schon einmal ein Glas Wein auf leeren Magen getrunken hat, weiss, um wieviel rascher und daher deutlicher sich dabei die Effekte des Alkohols manifestieren, als wenn die gleiche Menge Wein gemütlich zu einer Mahlzeit getrunken würde. Dies gilt ganz allgemein auch für Medikamente. Mit dem Essen zusammen werden viele (aber nicht alle) Medikamente wesentlich langsamer aufgenommen. So kommt es, dass es länger geht, bis maximale Plasmaspiegel erreicht sind. Maximale Plasmaspiegel sind in vielen Fällen, aber längst nicht immer, mit maximaler Wirkung verbunden. Wenn die Plasmaspiegel verzögert ansteigen, wird oft auch die Wirkung verzögert. Nicht nur dies: während der Zeit, da die Aufnahme «läuft», wird ein Teil des Wirkstoffs bereits wieder aus dem Plasma entfernt (in Gewebe verteilt oder eliminiert). Deshalb sind die maximalen Spiegel bei verzögerter Aufnahme niedriger als bei rascher Aufnahme des Wirkstoffs.
Der kinetische Aspekt «Wirkungseintritt» kann besonders dann wichtig sein, wenn wir eine rasche Wirkung wünschen, z.B. bei der Behandlung von akuten Schmerzen. Anderseits ist der rasche Anstieg und die damit verbundenen höheren Plasmaspiegel nicht selten auch für vermehrte unerwünschte Wirkungen verantwortlich. Dies ist zum Beispiel bei Theophyllin der Fall, weshalb es mit Vorteil als Retardpräparat gegeben wird. Unter den Benzodiazepinen weisen Substanzen wie Flunitrazepam (Rohypnol ®), die «einfahren», d.h. sehr rasch zu maximalen Plasmaspiegeln führen, ein erhöhtes Suchtpotential auf.
Retardformen von Medikamenten sind spezielle galenische Zubereitungen, die zu einer verlangsamten Resorption führen. Leider verhalten sie sich längst nicht immer so, wie dies die Herstellerin geplant hat. Auch heute noch gilt, dass Arzneimittelformen mit verzögerter Wirkstoff- Freisetzung zu einem verhältnismässig schlecht voraussehbaren Verlauf der Plasmaspiegel-Kurve führen. Dabei ist es nicht einmal so einfach, die richtigen Instruktionen zu vermitteln. Einzelne Retardtabletten werden besser vor, andere mit Vorteil nach dem Essen gegeben.
Wenn man den zeitlichen Verlauf der Plasmakonzentration graphisch darstellt, so entsteht bei verzögerter Resorption eine etwas andere Kurve als bei rascher Resorption. Die Fläche unter der Kurve, mit dem schönen deutschen Wort AUC («Area Under the Curve») bezeichnet, kann aber bei ganz verschieden rascher Resorption identisch sein. Diese Fläche repräsentiert die gesamte resorbierte Menge. Mit anderen Worten: eine rasche Aufnahme mag zwar höhere Spitzenspiegel erzeugen; die durchschnittlichen Plasmaspiegel sind jedoch von der Aufnahmegeschwindigkeit unabhängig durch die gesamte aufgenommene Menge determiniert.
Information über die Wirkstoffmenge, die schliesslich im Körper zur Verfügung steht, vermittelt uns die «biologische Verfügbarkeit» (Bioverfügbarkeit) einer Substanz. Diese gibt an, welcher Prozentsatz einer verabreichten Dosis im systemischen Blutkreislauf zu finden ist. Der Wert lässt sich gewinnen, indem die AUC verglichen werden, die mit intravenöser und mit oraler Verabreichung der gleichen Dosis erreicht werden können. Die absolute Bioverfügbarkeit lässt sich nicht bestimmen, wenn ein Medikament nicht injiziert werden kann. Man muss sich in solchen Fällen mit Schätzungen, z.B. aus Tierversuchen, begnügen. Aber auch die relative Bioverfügbarkeit ist wichtig. Sie informiert uns darüber, ob verschiedene Formen des gleichen Arzneimittels in unterschiedlichem oder gleichem Ausmass in den systemischen Kreislauf gelangen. So sollten Analogpräparate eine ähnliche relative Verfügbarkeit wie das Originalpräparat aufweisen.
Die Faktoren, welche die biologische Verfügbarkeit beeinflussen, sind noch viel zahlreicher als diejenigen, welche die Aufnahmegeschwindigkeit regulieren. So kann z.B. manchmal das Essen die Resorption so sehr beeinträchtigen, dass gesamthaft weniger Substanz aufgenommen wird. Aus diesem Grund sollte beispielsweise Erythromycin nicht mit dem Essen zusammen, sondern ein oder zwei Stunden vor oder nach dem Essen genommen werden. Sehr oft ist die Menge aufgenommener Substanz aber schliesslich dieselbe, ganz gleich, ob das Medikament mit dem Essen oder auf leeren Magen genommen wurde. Beeinflusst wird die Resorption auch durch Arzneimittel- Interaktionen. Die Situationen, in denen durch eine Interaktion eine praktisch relevante Wirkungsveränderung (insbesondere eine Wirkungsreduktion) zustandekommt, sind allerdings nicht zahlreich. Ein wichtiges Beispiel sind Antibiotika (Tetrazykline, Chinolone), deren Aufnahme durch die gleichzeitige Präsenz von Metallionen (Eisenpräparaten, aluminiumhaltige Antazida) infolge Chelatbildung stark reduziert werden kann.
Wenn ein Medikament in die gastrointestinale Schleimhaut aufgenommen worden ist, bleibt aber noch ein gutes Stück Weg bis in den systemischen Kreislauf. Schon in der Darmwand und erst recht in der Leber warten Enzyme darauf, den Eindringling zu neutralisieren. Dass der Körper eine fremde Substanz prüft und allenfalls rasch «ausser Kraft» setzt, ist zweifellos sinnvoll. Bei der ärztlichen Bemühung, das richtige Heilmittel an den richtigen Ort im Körper zu bringen, kann diese Abwehr jedoch einige Schwierigkeiten bereiten.

Die metabolischen Veränderungen, die sich ereignen, bevor ein Medikament den systemischen Kreislauf erreicht, werden als präsystemischer Metabolismus bezeichnet. Oft hört man auch den Begriff «First Pass»-Metabolismus. Es gibt Medikamente wie beispielsweise Dihydroergotamin (Dihydergot® u.a.), von denen wegen eines sehr starken präsystemischen Metabolismus nur 0,5 bis 2% in den systemischen Kreislauf gelangen.
Ob ein Medikament einer präsystemischen Enzymaktion ausgesetzt ist, hängt in erster Linie davon ab, ob es sich überhaupt um eine hepatisch metabolisierbare Substanz handelt. So wird z.B. Amoxicillin (z.B. Clamoxyl®) von der Leber kaum angetastet und hat deshalb eine verhältnismässig konstante Bioverfügbarkeit. Bei Medikamenten mit hepatischer Metabolisierung spielt es eine Rolle, ob das Arzneimittel eine hohe oder eine niedrige hepatische Extraktionsrate aufweist. Paracetamol (z.B. Panadol®) wird zwar hepatisch metabolisiert, die Extraktionsrate ist jedoch klein; deshalb ist auch in diesem Fall die Variation der Bioverfügbarkeit gering. Medikamente mit hoher Extraktionsrate unterliegen einem ausgeprägten «First Pass»-Effekt. Solche Medikamente wie zum Beispiel Nitrate, Kortikosteroide, trizyklische Antidepressiva und viele Betablocker zeigen eine sehr starke interindividuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit. Grosse Unterschiede der Bioverfügbarkeit bewirken, dass sich die mit einer bestimmten Dosis erreichbaren Plasmaspiegel bei verschiedenen Personen ohne weiteres um den Faktor 10 unterscheiden können. Es ist klar, dass sich daraus auch meistens Unterschiede in der Wirkungsintensität ergeben. Die Variation des hepatischen «First Pass»-Phänomens erklärt sich aus Unterschieden im hepatischen Blutfluss und in der Leberfunktion. Personen mit reduzierter Leberfunktion haben oft eine erhöhte Verfügbarkeit von Arzneimitteln mit hoher Extraktionsrate. Für einzelne Substanzen sind auch genetische Faktoren von Bedeutung. So wird angenommen, dass z.B. Metoprolol (Lopresor®) bei Personen mit hoher Enzymaktivität (raschen Metabolisierern) einem wesentlich stärkeren «First Pass»-Effekt ausgesetzt ist als bei langsamen Metabolisierern. Genetisch bestimmte Unterschiede werden uns in einem späteren Kapitel, bei der Elimination der Arzneimittel, mehr beschäftigen.
Zur Ehrenrettung des präsystemischen Metabolismus ist nun allerdings anzufügen, dass dieser Vorgang auch einmal sehr nützlich sein kann. Nützlich ist er dann, wenn er dazu dient, eine initial inaktive Substanz (ein «Prodrug») durch enzymatische Veränderung zum pharmakologisch aktiven Molekül werden zu lassen. In den letzten Jahren sind immer wieder «Prodrugs» eingeführt worden; beispielsweise sind fast alle ACE-Hemmer in der verabreichten Form inaktiv. Die pharmazeutische Industrie verwendet «Prodrugs» insbesondere dann, wenn die aktive Form eines Mittels ungenügend resorbiert würde.
Daten zur Bioverfügbarkeit beziehen sich übrigens sinnvollerweise auf die pharmakologisch aktive Substanz. Dass die systemische Verfügbarkeit eines «Prodrugs» allenfalls sehr gering ist -- wie z.B. für das Hustenmittel Dextromethorphan (Bexin® u.a.) --, hat keine grosse Bedeutung. Wichtig ist dagegen, dass der pharmakologisch aktive Metabolit eine genügend hohe Konzentration erreicht.
Wie wir gesehen haben, ist es gar nicht selbstverständlich, dass oral verabreichte Medikamente überhaupt in nützlicher Frist in genügenden Mengen im Blut verfügbar werden. Für die Praxis sind jedoch die absoluten Werte nicht entscheidend. Viel wichtiger ist es, dass ein Präparat eine einigermassen konstante Bioverfügbarkeit aufweist. In dieser Hinsicht sind Medikamente mit niedriger Bioverfügbarkeit (d.h. geringer Resorption und/oder ausgeprägtem präsystemischem Metabolismus) problematisch. Ein Beispiel: Wenn die absolute Bioverfügbarkeit von Atenolol (z.B. Tenormin®) um 10% von 50 auf 40% abnimmt, so hat dies noch keine dramatischen Folgen. Sinkt dagegen die absolute Bioverfügbarkeit von Propranolol (z.B. Inderal®) um 10% von 20 auf 10%, so reduziert sich die systemisch verfügbare Arzneimittelmenge um die Hälfte!
Zusammenfassend erfordern also auf dieser ersten Kinetik- Etappe Resorption und präsystemischer Metabolismus unsere Aufmerksamkeit. Um optimal behandeln zu können, müssen wir insbesondere beachten, in welcher Zeit mit maximalen Plasmaspiegeln zu rechnen ist und ob wir es mit einem Medikament zu tun haben, dessen biologische Verfügbarkeit stark variiert.

Standpunkte und Meinungen

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Vom Mund ins Blut (14. Mai 1994)
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pharma-kritik, 16/No. 09
PK492

Vom Mund ins Blut