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Drei neue Antiepileptika: Gabapentin, Lamotrigin, Vigabatrin

Synopsis


Eine Epilepsie kann in den meisten Fällen mit den seit vielen Jahren bekannten Antiepileptika adäquat behandelt werden. Carbamazepin (Tegretol® u.a.), Valproinsäure (Convulex® u.a.), Phenytoin (Epanutin® u.a.) und Phenobarbital (Luminal® u.a.) sind dabei die wichtigsten Medikamente. Es bleiben aber schätzungsweise 30% aller Epilepsiekranken, die trotz diesen Medikamenten nicht anfallsfrei werden. Die in den letzten Jahren entwickelten neuen Antiepileptika versprechen Hilfe für diese Patienten. In der Schweiz werden 1995 bereits vier neue Substanzen verfügbar sein. Drei davon werden im folgenden besprochen; über die vierte -- Oxcarbazin (Trileptal®) -- wird in einer späteren Nummer berichtet.
Bei der Beurteilung der neuen Antiepileptika ist zu berücksichtigen, dass sie bisher praktisch nur bei therapieresistenten Epilepsien als Zusatztherapie untersucht worden sind. Unter diesen Umständen gilt es bereits als Erfolg, wenn bei einem Patienten die Zahl der Anfälle um 50 oder mehr Prozente reduziert werden kann.

Gabapentin


Chemie/Pharmakologie


Gabapentin (Neurontin®) wurde wegen seiner mit Gamma- Aminobuttersäure (GABA) verwandten Struktur entwickelt; es handelt sich um ein Zyklohexan-Essigsäurederivat mit den Eigenschaften einer Aminosäure. Die Substanz wirkt jedoch weder auf die GABA-Rezeptoren noch auf den Metabolismus von GABA ein. Dennoch konnte in verschiedenen Tiermodellen gezeigt werden, dass Gabapentin eine gute antikonvulsive Aktivität aufweist. Der Wirkungsmechanismus ist bisher ungeklärt.(1)

Pharmakokinetik


Gabapentin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert und erreicht innerhalb von 2 bis 3 Stunden maximale Plasmaspiegel. Mit steigenden Dosen nimmt die Resorption ab; im Dosisbereich zwischen 300 und 600 mg werden etwa 60% resorbiert. Im Gehirn werden annähernd gleiche Spiegel wie im Plasma erreicht. Gabapentin wird nicht metabolisiert, sondern praktisch vollständig über die Nieren eliminiert. Es hat eine verhältnismässig kurze Plasmahalbwertszeit von 5 bis 7 Stunden.(2)

Klinische Studien


Die Wirksamkeit von Gabapentin als Zusatzbehandlung bei Patientenmit fokaler (partieller) Epilepsie wurde bereits in mehreren placebokontrollierten Doppelblindstudien untersucht.
In den beiden grössten dieser Studien wurden während 12 Wochen insgesamt rund 580 Patienten behandelt, die mit der bisherigen Therapie nicht anfallsfrei waren. Gabapentin- Tagesdosen zwischen 600 und 1800 mg ergaben im Durchschnitt eine Senkung der Anfallshäufigkeit um 18 bis 32% (Placebo: 0-6%). Bei 18 bis 28% der Behandelten konnte die Anfallshäufigkeit um mindestens 50% gesenkt werden (Placebo: 8-10%). Eine Zunahme der epileptischen Anfälle wurden unter Gabapentin bei etwa 25%, unter Placebo bei etwa 45% der Patienten beobachtet.(3,4) Es scheint, dass komplexe fokale Anfälle und fokale Anfälle mit sekundärer Generalisierung verhältnismässig gut auf Gabapentin ansprechen.(1)
Ein Teil der in den klinischen Studien behandelten Personen wurde weiter mit Gabapentin behandelt, rund 100 bereits für mehr als vier Jahre.5 Es scheint, dass das Medikament (zum Teil in Dosen bis 2400 mg/Tag) auch langfristig wenigstens 20% der Behandelten eine Anfallsreduktion von mindestens 50% verschafft. Gabapentin ist bisher noch kaum direkt mit anderen Antiepileptika verglichen worden.
Als Monotherapie ist das Medikament erst in Einzelfällen verabreicht worden. Auch fehlen Erfahrungen bei Kindern und bei generalisierten Anfällen noch fast ganz.

Unerwünschte Wirkungen


Nach den bisher vorliegenden Untersuchungen verursacht Gabapentin in erster Linie zentralnervöse Nebenwirkungen. Am häufigsten (bei 10 bis 20% der Behandelten) wird über Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel und Ataxie berichtet; aber auch Nystagmus, Tremor und Diplopie sind häufiger als unter Placebo. Das Medikament führt offenbar nicht zu allergischen Reaktionen. Bei Ratten wurde unter sehr hohen Gabapentin-Dosen eine Häufung von Pankreastumoren (ohne Metastasierung) beobachtet. Da das menschliche Pankreas Gabapentin in viel geringerem Masse speichert, wird das Krebsrisiko bei Menschen als niedrig eingestuft.(5)

Bei gleichzeitiger Verabreichung reduzieren Antazida die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um etwa 20%. Diese Interaktion lässt sich vermeiden, wenn Gabapentin wenigstens zwei Stunden nach dem Antazidum genommen wird. Im übrigen verursacht Gabapentin keine Interaktionen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Gabapentin (Neurontin®) ist ab Februar 1995 als Kapseln zu 100, 300 und 400 mg erhältlich. Das Medikament soll nur in Kombination mit anderen Antiepileptika zusammen verwendet werden. Es wird empfohlen, mit einer abendlichen Dosis von 300 mg zu beginnen und die Tagesdosis innerhalb von wenigen Tagen auf 900 mg -- verteilt auf drei Einzeldosen -- zu steigern. Wirksame Dosen liegen meistens zwischen 900 und 1200 mg/Tag, eine Steigerung bis zu 2400 mg/Tag ist möglich.
Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis reduziert werden. Bei Kindern sowie schwangeren und stillenden Frauen liegen noch keine genügenden Daten vor. Gabapentin scheint jedoch kein teratogenes Potential aufzuweisen. Eine Behandlung mit einer Tagesdosis von 1200 mg Gabapentin kostet rund 188 Franken monatlich.

Lamotrigin


Chemie/Pharmakologie


Lamotrigin (Lamictal®) ist ein Triazinderivat, das chemisch mit anderen Antiepileptika nicht verwandt ist. Seine antikonvulsive Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Stabilisierung der präsynaptischen Membran durch Blockade von Natriumkanälen, was die Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern verhindert. In Tierversuchen zeigte Lamotrigin eine ähnliche Aktivität wie Carbamazepin oder Phenytoin.(6)

Pharmakokinetik


Lamotrigin wird praktisch vollständig aus dem Darm resorbiert und zu 100% biologisch verfügbar. Das Medikament wird grösstenteils in der Leber metabolisiert; über die Nieren werden weniger als 10% einer Dosis unverändert ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 25 bis 30 Stunden. Zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit konnte bisher keine Beziehung gefunden werden.

Klinische Studien

Auch Lamotrigin wurde bisher in erster Linie bei therapieresistenter fokaler Epilepsie untersucht. In mehreren doppelblinden Crossover-Studien, die 8 bis 18 Wochen dauerten und insgesamt fast 400 Patienten umfassten, ergab Lamotrigin in solchen Fällen als Zusatztherapie signifikant bessere Resultate als Placebo.(6)Zum Beispiel ergab eine Multizenter-Studie, in der die Mehrzahl der 98 Patienten 400 mg Lamotrigin täglich erhielt, bei 20% der Behandelten eine Reduktion der Anfallshäufigkeit um mindestens 50%. Im Vergleich mit Placebo nahm die Zahl der Anfälle durchschnittlich um etwa 25% ab.(7)
In einer grösseren placebokontrollierten Doppelblindstudie mit parallelen Gruppen wurden 216 Patienten, ebenfalls mit therapieresistenter fokaler Epilepsie, behandelt. Während den sechs Behandlungsmonaten konnte die mittlere Anfallshäufigkeit mit Placebo um 8%, mit Lamotrigin um 20% (Tagesdosis 300 mg) bzw. um 36% (Tagesdosis 500 mg) gesenkt werden. Der Unterschied zwischen der höheren Lamotrigindosis und Placebo ist signifikant. Bei etwa einem Drittel der mit 500 mg/Tag Behandelten konnte eine Senkung der Anfallshäufigkeit um mindestens 50% erreicht werden.(8)
Die Wirkung von Lamotrigin über einen längeren Zeitraum ist noch wenig untersucht worden; sie scheint mindestens ein Jahr anzuhalten. Nach unkontrollierten Studien soll Lamotrigin möglicherweise bei generalisierten Anfällen wirksamer sein als bei fokaler Epilepsie.(6)
Vorläufige Resultate weisen auf eine gute Wirkung von Lamotrigin als Monotherapie bei neu diagnostizierter fokaler oder generalisierter tonisch-klonischer Epilepsie hin.(6) Entsprechende Studien sind noch im Gange.
In einer einfachblinden Studie erhielten 120 Kinder mit verschiedenen Epilepsieformen Lamotrigin. Die Ergebnisse waren ähnlich wie in den oben erwähnten Studien, wobei Kinder mit Absenzen, Lennox-Gastaut-Syndrom und anderen generalisierten Epilepsien am besten reagierten.(9)

Unerwünschte Wirkungen


Lamotrigin verursacht häufig zentralnervöseNebenwirkungen wie Schwindel, Diplopie und andere Visusstörungen, Ataxie, Müdigkeit, Brechreiz und Erbrechen. Selten kommen auch psychiatrische Reaktionen (zum Teil mit aggressivem Charakter) vor, insbesondere bei Männern mit einer psychiatrischen Vorgeschichte.
Von grösserer Bedeutung sind allergische Reaktionen: Bei 5 bis 10% der Behandelten tritt in den ersten vier Behandlungswochen ein Exanthem (meistens makulopapulöser oder erythematöser Art) auf. Bedrohlichere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, angioneurotisches Ödem) sind selten. In Einzelfällen treten gleichzeitig grippeähnliche Symptome mit Fieber und Gelenkbeschwerden auf; noch seltener sind Reaktionen mit Multisystembeteiligung und disseminierter intravaskulärer Koagulation. Die allergischen Reaktionen klingen nach Absetzen des Medikamentes ab.

Interaktionen
Lamotrigin beeinflusst die Zytochrom-P450-Enyzme und die Kinetik anderer Antiepileptika nicht. Möglicherweise führt es jedoch über eine Erhöhung der Plasmaspiegel eines aktiven Carbamazepin-Metaboliten zu Diplopie und Schwindel.
Enzyminduzierende Antiepileptika
wie Carbamazepin und Phenytoin können die Halbwertszeit von Lamotrigin bis zur Hälfte verkürzen, die enzymhemmende Valproinsäure kann sie auf das Doppelte erhöhen. Hohe, während mehreren Tagen verabreichte Paracetamol-Dosen können die Elimination von Lamotrigin beschleunigen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Lamotrigin (Lamictal®) ist als Tabletten zu 25, 50, 100 und 200 mg erhältlich; die meisten Formen sind beschränkt kassenzulässig. Die Dosierung richtet sich nach den gleichzeitig verwendeten Antiepileptika, der therapeutischen Wirkung und der Verträglichkeit. Im allgemeinen beginnt man mit 2mal täglich 25 bis 50 mg und steigert die Dosis innerhalb von 3 bis 4 Wochen auf die Erhaltungsdosis von 2mal täglich 100 bis 200 mg. Bei Patienten, die auch Valproinsäure erhalten, soll mit einer Dosis von 25 mg jeden 2. Tag begonnen werden; langfristig ist nur die Hälfte der üblichen Dosis notwendig. Eine Lamotrigin-Therapie soll nicht abrupt beendet werden.
Bei Kindern unter 12 Jahren, älteren Leuten, bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sowie bei Schwangeren und Stillenden soll das Medikament mangels entsprechender Erfahrungen vorläufig nicht verwendet werden. Eine Lamotrigin-Behandlung mit 200 mg/Tag kostet etwa 210 Franken im Monat.

Vigabatrin


Chemie/Pharmakologie


Vigabatrin (Sabril®) hat eine ähnliche Struktur wie Gamma- Aminobuttersäure (GABA). GABA ist ein hemmender Neurotransmitter, der durch die GABA-Transaminase inaktiviert wird. Vigabatrin hemmt diese Transaminase irreversibel und führt so zu einer Zunahme der GABAKonzentration. Man nimmt an, dass die erhöhte Aktivität des hemmenden Transmitters zu einer reduzierten Krampfbereitschaft führt. Die antikonvulsive Wirkung von Vigabatrin konnte in verschiedenen Tiermodellen demonstriert werden.(10)

Pharmakokinetik


Vigabatrin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Vigabatrin bindet sich nicht an Plasmaproteine. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 7 Stunden. Die Wirkung dauert aber länger an, da sie erst durch die Neusynthese der GABA-Transaminase rückgängig gemacht wird. Zwischen der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung besteht deshalb keine direkte Beziehung.

Klinische Studien


Seit Mitte der 80er Jahre ist eine Reihe von Studien veröffentlicht worden, welche die Wirksamkeit einer Vigabatrin- Zusatztherapie zeigen. Gemäss einer Metaanalyse von sechs Doppelblindstudien ergab Vigabatrin bei 45 von 98 Patienten mit therapieresistenten fokalen Anfällen eine Reduktion der Anfallshäufigkeit um mindestens 50%. In diesen Studien, die 7 bis 12 Wochen dauerten, erhielten die meisten Patienten eine Tagesdosis von 3 g Vigabatrin (in zwei Einzeldosen).(11)
Die Studien umfassten jedoch nicht nur Patienten mit fokalen Anfällen. In einer anderen Studien-Übersicht wurde deshalb die Wirksamkeit von Vigabatrin bei verschiedenen Anfallstypen untersucht. Komplexe fokale Anfälle, für die das Medikament am häufigsten eingesetzt wurde, lassen sich offenbar am besten beeinflussen: bei ungefähr der Hälfte der Behandelten kann die Anfallshäufigkeit mit Vigabatrin um wenigstens 50% gesenkt werden. Dagegen ergibt Vigabatrin bei generalisierter Epilepsie meistens keine Besserung. Am wenigsten sprechen Patienten mit sekundär generalisierten Anfällen und mit Absenzen auf Vigabatrin an.(12)
Langzeitbeobachtungen über 1 bis 5 Jahre zeigen, dass etwa 25% der zu Beginn erfolgreich Behandelten das Medikament -- mehrheitlich wegen ungenügender Wirkung -- wieder abbrachen.(10)
Bisherige Resultate eines randomisierten Vergleichs zwischen Vigabatrin und Carbamazepin als Monotherapie haben eine vergleichbare Wirksamkeit der beiden Antiepileptika gezeigt.(10)
Bei Kindern wurde eine Zusatztherapie mit Vigabatrin bisher fast nur in unkontrollierten Studien geprüft. In einer einfachblinden Studie erhielten 61 Kinder und Jugendliche Vigabatrin als Zusatztherapie. Auch im Kindesalter wurden gute Resultate besonders bei fokalen Anfällen erreicht. Dagegen ergab sich bei myoklonischen Epilepsien eine Verschlechterung.(13) Bei einigen Kindern konnte die Therapie mit Vigabatrin allein erfolgreich weitergeführt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Vigabatrin verursacht in erster Linie zentralnervöse Nebenwirkungen: In den verschiedenen Studien fühlten sich zwischen 10 und 50% der Behandelten müde, schläfrig, benommen, schwindlig. Andere Symptome umfassen Gewichtszunahme, Gedächtnis- und Sehstörungen, Ataxie, Nervosität, Verwirrung und gastro-intestinale Beschwerden. Bei Kindern sind Erregungszustände häufiger als Sedation. Die Probleme treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf, sind meistens dosisabhängig und führen bei etwa 12% der Patienten zum Abbruch der Behandlung. Nicht selten (nach einzelnen Berichten bei 4% der Patienten) führt Vigabatrin zu einer Depression.(14) Das Medikament kann selten auch Psychosen mit Halluzinationen und Paranoia auslösen.
Im Tierversuch wurden nach chronischer Verabreichung hoher Dosen Schädigungen der weissen Hirnsubstanz (Mikrovakuolisierungen) gefunden. Beim Menschen haben sich bisher keine Anzeichen einer entsprechenden Neurotoxizität ergeben. Dennoch kann nicht definitiv ausgeschlossen werden, dass eine längere Einnahme von Vigabatrin auch beim Menschen zu neurologischen Schäden führt.
Klinisch bedeutsame Interaktionen sind bisher kaum beobachtet worden. Vigabatrin kann über einen nicht geklärten Mechanismus den Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Phenytoin senken.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Vigabatrin (Sabril®) ist in der Schweiz als Tabletten zu 500 mg und als Pulver in Beuteln zu 500 mg erhältlich und beschränkt kassenzulässig. Übliche Tagesdosen betragen 2 bis 3 g (in einer oder zwei Einzeldosen). Kinder erhalten täglich 40 bis 80 mg pro kg Körpergewicht. Um unerwünschte Wirkungen einzuschränken, soll eine Vigabatrin- Behandlung einschleichend begonnen oder abgesetzt werden.
Bei reduzierter Nierenfunktion und bei älteren Leuten ist die Dosis zu reduzieren. In der Schwangerschaft und Stillzeit soll Vigabatrin mangels entsprechenden Erfahrungen nicht verwendet werden.
Bei einer Behandlung mit einer Tagesdosis von 3 g entstehen monatliche Kosten von 315 Franken.

Kommentar

Die drei hier besprochenen neuen Antiepileptika sind bisher meistens als Zusatztherapie bei therapieresistenter fokaler Epilepsie eingesetzt worden. Dass sie in diesen Fällen wirksam sein können, ist bemerkenswert, auch wenn sie nur 20 bis 50% der Behandelten einen Erfolg bringen. Völlig anfallsfrei werden allerdings auch mit diesen neuen Mitteln nur ganz wenige. Gabapentin, Lamotrigin und Vigabatrin sind noch nicht direkt miteinander verglichen worden. Es lässt sich daher vorläufig nicht viel über ihre relative Wirksamkeit und Verträglichkeit aussagen. Gestützt auf die bisherigen Daten könnte man aber vermuten, Vigabatrin sei die wirksamste, Gabapentin die am besten verträgliche Substanz. Noch bestehen aber bedeutende Wissenslücken, zum Beispiel zur Anwendung dieser Medikamente bei Kindern. Lamotrigin und Vigabatrin sind mit einem noch ungenügend definierten Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen belastet; anderseits bringen auch die schon länger bekannten Antiepileptika erhebliche Risiken mit sich.

Literatur

  1. 1) Goa KL, Sorkin EM. Drugs 1993; 46: 409-27
  2. 2) Mclean MJ. Neurology 1994; 44 (Suppl 5): 17-22
  3. 3) The US Gabapentin Study Group. Neurology 1993; 43: 2292-8
  4. 4) Anhut H et al. Epilepsia 1994; 35: 795-801
  5. 5) Chadwick D. Lancet 1994; 343: 89-91
  6. 6) Goa KL et al. Drugs 1993; 46: 152-76
  7. 7) Messenheimer J et al. Epilepsia 1994; 35: 113-21
  8. 8) Matsuo F et al. Neurology 1993; 43: 2284-91
  9. 9) Schlumberger E et al. Epilepsia 1994; 35: 359-67
  10. 10) Grant SM, Heel RC. Drugs 1991; 41: 889-926
  11. 11) Mumford JP, Dam M. Br J Clin Pharmacol 1989; 27 (Suppl 1): 101S-107S
  12. 12) Michelucci R, Tassinari CA. Br J Clin Pharmacol 1989; 27 (Suppl 1): 119S-124S
  13. 13) Luna D et al. Epilepsia 1989; 30: 430-7
  14. 14) Ring HA et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 925-8

Standpunkte und Meinungen

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Drei neue Antiepileptika: Gabapentin, Lamotrigin, Vigabatrin (14. August 1994)
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pharma-kritik, 16/No. 15
PK663

Drei neue Antiepileptika: Gabapentin, Lamotrigin, Vigabatrin