Pitavastatin

Pitavastatin (Livazo®) ist ein weiteres Statin, das neuerdings in der Schweiz zur Behandlung der Hypercholesterinämie angeboten wird.

Chemie/Pharmakologie

Pitavastatin hat eine ähnliche Struktur wie Atorvastatin (Sortis® u.a.). Alle Statine wirken als selektive und kompetitive Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym ist für die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat – eine Vorstufe von Cholesterin – verantwortlich. Es handelt sich um eine Substanz, die schon im Jahr 2003 in Japan eingeführt wurde und seit 2009 auch in den USA zugelassen ist.

Pharmakokinetik

Pitavastatin wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert; nach etwa 1 Stunde sind maximale Plasmaspiegel erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt rund 50%. Pitavastatin ist ein Substrat organischer Anionen-Transport-Polypeptide (OATP) und wird über diese aktiv in die Hepatozyten aufgenommen. Eines dieser Polypeptide wird von einem polymorph vererbten Gen kodiert; die im Blut verfügbare Menge (AUC) ist deshalb sehr variabel. Bei Personen über 65 und allgemein bei Frauen wird eine um 30 bis 50% grössere AUC erreicht. Metabolisiert wird die Substanz in erster Linie durch eine UDP-Glukuronosyltransferase; so wird ein pharmakologisch inaktives Lakton gebildet.  In geringem Ausmass wird Pitavastatin auch über verschiedene Zytochrome (CYP2C9 und CYP2C8) abgebaut. (1)  Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 6 Stunden (Einzeldosis) und 12 Stunden (Fliessgleichgewicht). Weniger als 5% einer Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion erfolgt die Ausscheidung verzögert.

Klinische Studien

Zu Pitavastatin liegen Resultate von zahlreichen Vergleichsstudien vor. Der grössere Teil dieser Studien wurde bei Personen mit Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie im asiatischen Raum durchgeführt; einige Studien fanden aber auch in Europa statt.

Gemäss einer Meta-Analyse von sieben Studien, an denen insgesamt 1529 Personen teilgenommen hatten, sind Pitavastatin und Atorvastatin ungefähr gleich wirksam, was die Senkung der Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel sowie der Triglyzeride anbelangt. Unter Pitavastatin liess sich eine marginal bessere Zunahme der HDL-Cholesterinwerte beobachten. (2) Die in diesen Studien verwendeten Tagesdosen betrugen meistens 2 oder 4 mg (Pitavastatin) bzw. 10 oder 20 mg (Atorvastatin).

In der multizentrischen sogen. PATROL-Studie wurden Pitavastatin (2 mg/Tag), Atorvastatin (10 mg/Tag) und Rosuvastatin (Crestor®, 2,5 mg/Tag) randomisiert miteinander verglichen. 302 Personen mit erhöhten LDL-Cholesterinwerten und Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit nahmen an dieser Studie, die 16 Wochen dauerte, teil. Die mit den drei Medikamenten erreichte Senkung des LDL-Cholesterins war gleichwertig.(3)

Auch mit Simvastatin (Zocor® u.a.) wurde das neue Mittel in verschiedenen Studien verglichen. In einer europäischen Doppelblindstudie wurde während 12 Wochen entweder Pitavastatin (4 mg/Tag) oder Simvastatin (40 mg/Tag) gegeben. 355 Personen mit erhöhten LDL-Cholesterinwerten und mindestens zwei Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit nahmen daran teil. Mit den beiden Statinen wurde im Durchschnitt ziemlich genau dieselbe LDL-Cholesterinsenkung (um 44%) erreicht. Unter Pitavastatin stieg das HDL-Cholesterin nicht-signifikant stärker an.(4) Die an dieser Studie Beteiligten hatten die Möglichkeit, ihr Medikament noch weitere 44 Wochen unter kontrollierten Bedingungen einzunehmen. Dabei ergab sich weiterhin ein vergleichbares Resultat der beiden Therapien.(5)

Auch Vergleiche mit Pravastatin (Selipran® u.a.) liegen vor.  In einer 12-wöchigen Doppelblindstudie erhielten 942 Personen im Alter von mindestens 65 Jahren Pitavastatin oder Pravastatin. Sechs Gruppen wurden gebildet: drei erhielten Pitavastatin (1, 2 oder 4 mg/Tag), drei erhielten Pravastatin (10, 20 oder 40 mg/Tag).  Mit der 2-mg-Pitavastatin-Dosis wurde eine ähnliche LDL-Cholesterin-Senkung wie mit der 40-mg-Dosis von Pravastatin erreicht, in der Grössenordnung von 35-40%.(6) Der in der entsprechenden Publikation durchgeführte Vergleich, z.B. zwischen 2 mg Pitavastatin und 20 mg Pravastatin, ist belanglos, da a priori bekannt war, dass diese beiden Dosen nicht äquipotent sind.

Die Mehrzahl der publizierten Studien waren von relativ kurzer Dauer (12 Wochen oder weniger). In einer japanischen Langzeitstudie wurde jedoch der Verlauf bei mehr als 18‘000 Behandelten offen über 2 Jahre beobachtet. Die Mehrzahl der Beteiligten wurde mit 1 oder 2 mg Pitavastatin täglich behandelt. Gemäss dieser sogen. LIVES-Studie blieb die Senkung der LDL-Cholesterinspiegel (durchschnittlich um 29%) über die ganze Beobachtungsdauer erhalten.(7)

Klinische Studien, in denen klinisch relevante Endpunkte wie z.B. Herzinfarkte erfasst worden wären, liegen nicht vor.

Unerwünschte Wirkungen

Da in frühen Studien unter Tagesdosen von ≥8 mg mehrere Fälle von Rhabdomyolyse auftraten, wurden in den späteren Studien keine Pitavastatindosen über 4 mg/Tag mehr verwendet. Die folgenden Ausführungen beziehen sich auf diese neueren Studien.

Unter Pitavastatin werden grosso modo dieselben Nebenwirkungen beobachtet wie unter anderen Statinen. Häufig ist mit Myalgien oder Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, gastro-intestinalen Symptomen wie Durchfall oder Obstipation und Brechreiz zu rechnen. Seitens der Laborbefunde wurde in der erwähnten LIVES-Langzeitstudie am häufigsten ein Anstieg der Kreatinphosphokinase (bei 2,7%), der Transaminasen (bei 1,5 bis 1,8%) und der Gamma-GT (bei 1%) festgestellt. Ein Anstieg der Leberenzyme war in den vorliegenden Studien etwas häufiger als unter anderen Statinen. Ausserdem wurde in diesen Studien häufiger (bei 8,1%) eine Proteinurie beobachtet (unter anderen Statinen: 7,5%). In der LIVES-Studie traten zwei Fälle von Rhabdomyolyse auf (wovon einer fraglich); wie oben erwähnt, wurden in dieser Langzeitstudie überwiegend Tagesdosen von 1 oder 2 mg Pitavastatin verwendet.  Die britische Arzneimittelbehörde (MHRA) hat sich ausführlicher mit der Frage der Rhabdomyolyse auseinandergesetzt; gemäss ihrem Bericht sind zwischen 2003 und 2008 asiatischen Pharmakovigilanz-Zentren 51 Fälle von Rhabdomyolyse (wovon 37 schwere Fälle) als Pitavastatin-assoziiert gemeldet worden.(8)

Interaktionen

Eine gleichzeitige Behandlung mit Fibraten (z.B. mit Gemfibrozil, Gevilon®) erhöht das Risiko einer Rhabdomyolyse unter Statinen. Obwohl Pitavastatin nicht von CYP3A4 metabolisiert wird, sind verschiedene klinisch bedeutsame Interaktionen bekanntgeworden. So kommt es bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin (Sandimmun® u.a.) zu einem gefährlichen Anstieg der Pitavastatin-Spiegel. Die Pitavastatin-Spiegel können auch ansteigen, wenn zusätzlich Erythromycin, Ritonavir/Lopinavir (Kaletra®), Atazanavir (Reyataz®) oder Rifampicin (Rimactan®) verabreicht werden.  Die gleichzeitige Verabreichung all dieser Medikamente mit Pitavastatin sollte vermieden werden. Der Mechanismus dieser Interaktionen beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der OATP (siehe oben). Obwohl eine entsprechende Studie kein konklusives Resultat ergeben hat,(9) empfiehlt sich deshalb auch das Vermeiden von Grapefruitsaft.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Pitavastatin (Livazo®) ist als Tabletten zu 1, 2 und 4 mg erhältlich und in der Schweiz kassenzulässig. Das Medikament ist zur Behandlung einer Hypercholesterinämie oder einer gemischten Dyslipidämie bei Erwachsenen zugelassen, wenn mit anderen, insbesondere diätetischen Massnahmen keine genügende Senkung der erhöhten Lipidspiegel erreicht werden kann. Die Behandlung wird mit der 1-mg-Dosis begonnen und vorzugsweise am Abend verabreicht. Die Tagesdosis kann in vierwöchigen Schritten bis auf 4 mg gesteigert werden. Wie andere Statine ist Pitavastatin bei schwangeren Frauen wegen der Gefahren für das Kind kontraindiziert. Auch bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion besteht eine Kontraindikation. Da entsprechende Daten fehlen, sollen auch stillende Frauen, Kinder und Jugendliche kein Pitavastatin einnehmen.

Die Behandlung mit einer mittleren Pitavastatin-Dosis (20 mg/Tag) kostet monatlich CHF 45.30. Eine ähnlich wirksame Atorvastatin-Dosis (20 mg) kostet kaum mehr als 10 Franken, wenn man 40-mg-Generika-Tabletten halbiert.

Literatur

1. 1) Saito Y. Vasc Health Risk Manag 2009; 5; 921-36
2. 2) Poolsup N et al. J Clin Pharm Ther 2012; 37: 166-72
3. 3) Saku K et al. Circ J 2011; 75: 1493-505
4. 4) Eriksson M et al. Adv Ther 2011; 28: 811-23
5. 5) Eriksson M et al. Adv Ther 2011; 28: 799-810
6. 6) Stender S et al. Eur J Prev Cardiol 2013; 20: 40-53
7. 7) Kurihara Y et al. Jpn Pharmacol Ther 2008  ; 36: 709-31
8. 8) http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con096843.pdf
9. 9) Ando H et al. Br J Clin Pharmacol 2005  ; 60: 494-7

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