Azilsartan

Azilsartan (Edarbi®) ist der achte in der Schweiz erhältliche Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (ein «Sartan») und wird zur Behandlung der arteriellen Hypertonie empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Azilsartan ist ein selektiver Antagonist der Bindung von Angiotensin-II am AT1-Rezeptor. Wie viele andere Sartane ist Azilsartan ein Imidazolderivat; die Substanz ist chemisch sehr nahe mit Candesartan (Atacand® u.a.) verwandt. Wie z.B. Olmesartan (Olmetec®, Votum®) hat Azilsartan eine sehr hohe Bindungsaffinität zum AT1-Rezeptor, wobei jedoch unklar ist, ob dieser Tatsache eine praktische Bedeutung zukommt.

Pharmakokinetik

In Europa wird Azilsartan-Medoxomil angeboten, ein inaktives Prodrug, das bei der Resorption hydrolysiert und so in die aktive Substanz umgewandelt wird. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 1½ bis 3 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60%. Azilsartan wird über eine O-Desalkylierung durch das Zytochrom CYP2C9 und etwas weniger durch eine Dekarboxylierung metabolisiert. Die Metaboliten sind pharmakologisch nicht aktiv. Die Ausscheidung von Azilsartan erfolgt zu 55% mit dem Stuhl und zu 42% mit dem Urin, die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 11 Stunden.

Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz ist mit einer mässigen Akkumulation von Azilsartan zu rechnen, allerdings sind die Erfahrungen beschränkt.

Klinische Studien

Gemäss einer aktuellen Übersichtsarbeit wurden bisher etwa 8‘000 Personen mit Azilsartan oder einer Vergleichssubstanz (Placebo, andere Antihypertensiva) behandelt.(1)

Die Zulassung der Substanz beruht im Wesentlichen auf Studien, in denen Azilsartan mit Olmesartan und Valsartan (Diovan® u.a.) verglichen wurde. Oft wurde die Behandlung mit niedrigeren Dosen begonnen und nach 2 Wochen auf die (im Folgenden genannten) Studiendosen erhöht.

In einer Doppelblindstudie wurden 1275 Personen mit essentieller Hypertonie während 6 Wochen mit Azilsartan (20, 40 oder 80 mg/Tag), Olmesartan (40 mg/Tag) oder Placebo behandelt.(2) Die nach 6 Wochen durchgeführte 24-Stunden-Blutdruckmessung zeigte für alle aktiven Therapien eine vergleichbare, gegenüber Placebo signifikante antihypertensive Wirkung.(3) Die in dieser Untersuchung erreichte Blutdrucksenkung betrug z.B. 14/8 mm Hg unter 40 mg Azilsartan und 13/7 mm Hg unter 40 mg Olmesartan.

In eine andere Doppelblindstudie wurden 984 Personen aufgenommen, die einen durchschnittlichen systolischen 24-Stunden-Blutdruck von 146 mm Hg hatten. Sie erhielten während 24 Wochen Azilsartan (40 oder 80 mg/Tag) oder Valsartan (320 mg/Tag), ohne Placebokontrolle. Die am Ende der Studie durchgeführte 24-Stunden-Messung ergab im Mittel eine signifikant deutlichere Blutdrucksenkung unter Azilsartan als unter Valsartan; unter Azilsartan sank der Blutdruck um etwa 15/10 mm Hg, unter Valsartan dagegen nur um 11/7 mm Hg.(4) Dagegen liessen sich die Blutdruckkurven für die beiden Azilsartan-Dosen praktisch nicht unterscheiden.(3)

In einer japanischen Doppelblindstudie wurde Azilsartan (allerdings nicht das in Europa verwendete Azilsartan-Medoxomil) in Tagesdosen von 20 und 40 mg mit Candesartan verglichen. Da in dieser Studie offensichtlich vergleichsweise suboptimale Candesartan-Dosen (8 bzw. 12 mg/Tag) verwendet wurden, lässt sie keinen adäquaten Vergleich der beiden Substanzen zu.(5)

Resultate einer 24 Wochen dauernden Vergleichsstudie mit Ramipril (Triatec® u.a.) wurden bisher erst in einem Abstract publiziert. Tagesdosen von 40 oder 80 mg Azilsartan senkten gemäss diesen Daten die Blutdruckwerte signifikant stärker als Ramipril (10 mg/Tag), nämlich um etwa 4/3 mm Hg mehr.(6)

Studien mit Kombinationen: Die fixe Kombination von Azilsartan mit Chlortalidon (Monopräparat: Hygroton®) wurde in mehreren Studien untersucht.(7,8,9) Erwartungsgemäss zeigte sich, dass die Zugabe eines Diuretikums die antihypertensive Wirkung deutlich verstärkt. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass Azilsartan in Kombination mit täglich 12,5 mg Chlortalidon den systolischen Blutdruck um etwa 5 mm Hg stärker senkt als wenn es mit einer identischen Dosis Hydrochlorothiazid (Monopräparat: Esidrex®) kombiniert wird.(9)  

In einer erst als Abstract publizierten Studie wurde die Kombination mit Amlodipin (Norvasc^® u.a.) untersucht.(10) Auch hier fand sich, dass die Wirkung einer 5-mg-Tagesdosis von Amlodipin durch Azilsartan deutlich verstärkt werden kann, und zwar in gleichem Ausmass von der 40-mg- wie von der 80-mg-Azilsartandosis.

Generell ist zur Wirksamkeit von Azilsartan festzustellen, dass in den vorliegenden Studien nie ein relevanter Unterschied zwischen der Tagesdosis von 40 mg gegenüber derjenigen von 80 mg gefunden wurde.  

Schliesslich ist anzumerken, dass bisher keine eigentlichen Langzeitstudien (länger als 24 Wochen) und keine Studien mit klinisch relevanten Endpunkten (Myokardinfarkte, Hirnschläge, Todesfälle) vorliegen.

Unerwünschte Wirkungen

Grundsätzlich ist bei Azilsartan mit den gleichen Nebenwirkungen wie bei anderen Sartanen zu rechnen. Als häufige Symptome werden angegeben: Schwindel, Kopfweh, Müdigkeit, orthostatische Hypotonie, Durchfall. Zu beachten ist ein Anstieg der Kreatininspiegel, der häufiger zu beobachten ist, wenn der Wert schon initial erhöht ist, bei Personen über 75 Jahren oder bei gleichzeitiger Verabreichung eines Diuretikums.(3) Auch die Lipidwerte, die Transaminasen und die Kreatinphosphokinase können ansteigen.

Husten wird bei 1,4%  der Behandelten beobachtet (in der entsprechenden Vergleichsstudie husteten unter Ramipril 8,2%); ein Angioödem soll bei 0,2% der Behandelten vorkommen.(6) Wie andere Sartane kann Azilsartan bei Volumen- oder Elektrolytmangel eine symptomatische arterielle Hypotonie provozieren. Vorbestehende Herz- oder Nierenerkrankungen erfordern eine sorgfältige Überwachung der Funktionen dieser Organe.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung mit Kalium oder kaliumsparenden Diuretika kann zu gefährlichen Hyperkaliämien führen. Von einer gleichzeitigen Verabreichung mit Aliskiren (Rasilez®) oder ACE-Hemmern ist abzuraten. Eine gleichzeitige Verabreichung von Lithium bedingt eine engmaschige Kontrolle von Nierenfunktion und Lithiumspiegeln. Die Gabe von nicht-steroidalen Entzündungshemmern (inkl. COX-2-selektiven) kann zu Blutdruckanstieg und verschlechterter Nierenfunktion führen. 

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Azilsartan-Medoxomil (Edarbi®) wird als Tabletten zu 20, 40 und 80 mg angeboten. In der Schweiz wird eine Tagesdosis von 40 mg empfohlen (einmal täglich einzunehmen). Das Präparat ist licht- und feuchtigkeitsempfindlich und sollte deshalb erst unmittelbar vor der Einnahme der Packung entnommen werden.

Wie andere Medikamente, die mit dem Renin-Angiotensin-System interferieren, ist Azilsartan bei schwangeren Frauen wegen der Gefahren für das ungeborene Kind kontraindiziert. Auch bei stillenden Frauen, Kindern und Jugendlichen sowie bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz wird von der Verwendung abgeraten.

Das Medikament ist kassenzulässig und verursacht in der 40-mg-Tagesdosis monatliche Kosten von etwa 33 Franken, während Candesartan-Generika (16-mg-Dosis) für weniger als 15 Franken/Monat erhältlich sind. (ACE-Hemmer-Generika sind noch etwas billiger.)  

Literatur

1. 1) Zaiken K et al. Clin Ther 2011; 33: 1577-89
2. 2) Sica D et al. J Clin Hypertens 2011; 13: 467-72
3. 3) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/200796Orig1s000SumR.pdf
4. 4) Bakris GL et al. J Clin Hypertens 2011; 13: 81-8
5. 5) Rakugi H et al. Hypertens Res 2012; 35: 552-8
6. 6) Bönner G et al. J Hypertens 2010; 28e suppl A: e283 (Abstract)
7. 7) Sica D et al. J Clin Hypertens 2012  ; 14  : 284-92
8. 8) Cushman WC et al. Hypertension 2012  ; 60  : 310-8
9. 9) Bakris GL et al. Am J Med 2012; 125  : 1229.e1-1229.e10
10. 10) Weber MA et al. J Hypertens 2010, 28e suppl A: e279-80 (Abstract)

Standpunkte und Meinungen

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