Valdecoxib

Valdecoxib (Bextra®), ein selektiver COX-2-Hemmer, wird zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen und von Schmerzzuständen empfohlen. Ein «Prodrug» von Valdecoxib – Parecoxib (Bextra® iv/im) – kann parenteral bei postoperativen Schmerzen verwendet werden.

Chemie/Pharmakologie

Die Entdeckung der Zyklooxygenase-Isoenzyme Typ 1 und 2 führte zur Entwicklung selektiver COX-2-Hemmer. Wie die bisher eingeführten Celecoxib (Celebrex®) und Rofecoxib (Vioxx®) hemmt Valdecoxib selektiv den Typ 2 der Zyklooxygenase, der hauptsächlich für die Bildung von Prostaglandinen verantwortlich gemacht wird, die bei Entzündung, Schmerzen und Fieber von Bedeutung sind. Valdecoxib ist wie Celecoxib ein Sulfonamid und weist wie dieses und Rofecoxib eine Dreiringstruktur auf.(1)

In vitro wurde für Valdecoxib eine 28’000-fache Hemmung von COX-2 gegenüber COX-1 gemessen. In Untersuchungen an menschlichem Blut beträgt das Verhältnis 30 zu 1, ähnlich wie bei Rofecoxib. Die Plättchenfunktion wird von therapeutischen Valdecoxib-Dosen nicht beeinflusst.(2)

Pharmakokinetik

Etwa drei Stunden nach oraler Einnahme werden maximale Plasmaspiegel von Valdecoxib erreicht. Gemäss Angaben der Herstellerfirma beträgt die orale Bioverfügbarkeit 83%. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einem fetthaltigen Essen wird die Aufnahme um 1 bis 2 Stunden verzögert.

Parecoxib ist ein wasserlösliches inaktives «Prodrug», das in der Leber rasch zum aktiven Valdecoxib hydrolysiert wird. Maximale Plasmaspiegel von Valdecoxib werden etwa eine halbe Stunde nach intravenöser und anderthalb Stunden nach intramuskulärer Gabe erreicht.(3) Valdecoxib wird in der Leber metabolisiert, dabei sind in erster Linie die beiden Zytochrome CYP3A4 und CYP2C9 beteiligt. Nach Herstellerangaben existiert daneben auch ein Zytochrom-unabhängiger Abbauweg. Mindestens ein aktiver Metabolit ist bekannt, dieser dürfte aber nur unwesentlich zur Wirksamkeit von Valdecoxib beitragen. Etwa ein Fünftel einer Dosis wird in glukuronierter Form ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 8 Stunden. Bei Leberkranken wurden um das Doppelte und mehr erhöhte Plasmaspiegel von Valdecoxib nachgewiesen; die Nierenfunktion beeinflusst dagegen die Ausscheidung von Valdecoxib wenig.(2)

Klinische Studien

Arthrose

1019 Personen mit Schmerzen bei einer mittelschweren bis schweren Gonarthrose und einem unauffälligen Gastroskopiebefund wurden nach dem Zufall in fünf Gruppen eingeteilt. Diese wurden für 12 Wochen doppelblind mit Placebo, mit zweimal täglich 500 mg Naproxen (Proxen® u.a.) oder mit einmal täglich 5 mg, 10 mg oder 20 mg Valdecoxib behandelt. Das Ergebnis wurde unter anderem anhand von Arthrose- Schmerzskala und -Index der «Western Ontario and McMaster’s Universities» (WOMAC) beurteilt. Ein signifikanter Effekt gegenüber Placebo konnte für Naproxen und die höchste Dosis von Valdecoxib während der ganzen Behandlungszeit in allen Beurteilungsskalen nachgewiesen werden. Bei den kleineren Valdecoxib-Dosen war die Wirkung etwas geringer und erreichte nach 12 Wochen Behandlung nur noch teilweise statistische Signifikanz.(4)

In einer anderen Doppelblindstudie wurden 467 Personen mit einer Coxarthrose für 12 Wochen mit Placebo, zweimal täglich 500 mg Naproxen oder einmal täglich 5 mg oder 10 mg Valdecoxib behandelt. Hier führten beide Valdecoxib-Dosen zu statistisch signifikanten Unterschieden gegenüber Placebo in der Gesamtbeurteilung und im WOMAC-Arthrose-Index. Die 5-mg-Tagesdosis war etwas weniger wirksam, der Unterschied gegenüber der höheren Dosis oder Naproxen aber statistisch nicht signifikant.(5)

Rheumatoide Arthritis

Ebenfalls mit Placebo und Naproxen (2-mal täglich 500 mg) wurde Valdecoxib während 12 Wochen in einer Doppelblindstudie bei 1090 Erwachsenen mit einer rheumatoiden Arthritis verglichen. Diese wurden in die Studie aufgenommen, wenn nach Absetzen eines nicht-steroidalen Entzündungshemmers Symptome eines entzündlichen Schubes auftraten. Valdecoxib wurde in einer Dosis von einmal täglich 10 mg, 20 mg oder 40 mg verabreicht. Die Wirksamkeit wurde unter anderem mit einem Index des «American College of Rheumatology» (ACR- 20) beurteilt. Mit allen Valdecoxib-Dosen ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo; im Vergleich mit Naproxen war die Wirkung ähnlich. So konnten unter Valdecoxib und Naproxen nach 2 Wochen jeweils etwa 50% als «Responder» gemäss ACR-20 bezeichnet werden; mit Placebo wurde dies nur bei 30% erreicht. Im Verlauf der 12- wöchigen Behandlung nahmen die Unterschiede gegenüber Placebo etwas ab, blieben aber statistisch signifikant. Ein Trend zu besserer Wirksamkeit bei höheren Dosen wurde nicht beobachtet.(6)

In einer weiteren Studie bei 722 Kranken wurde Valdecoxib (einmal täglich 20 mg oder 40 mg) mit retardiertem Diclofenac (2mal täglich 75 mg, Voltaren® u.a.) verglichen. Während der 26-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen im Hinblick auf eine Abnahme der Schmerzen oder eine Veränderung des Gesundheitszustandes. Die höhere Valdeocoxib- Dosis und Diclofenac waren tendenziell etwas wirksamer als die 20-mg-Dosis von Valdecoxib.(7)

Dysmenorrhoe

118 Frauen mit regelmässiger Menstruation und bekannter primärer Dysmenorrhoe erhielten in einer doppelblinden Crossover-Studie während 4 aufeinanderfolgenden Monatsblutungen Placebo, Valdecoxib 20 mg, Valdecoxib 40 mg und Naproxen 550 mg in unterschiedlicher Reihenfolge. Sie konnten pro Menstruation für maximal 3 Tage bei Bedarf ein- oder zweimal täglich eine Dosis einnehmen. Anhand von Schmerztagebüchern wurde die Wirksamkeit der vier Behandlungen verglichen. Dabei waren beide Valdecoxib-Dosen und Naproxen signifikant wirksamer als Placebo. Unter Naproxen und unter 40 mg Valdecoxib nahmen die Frauen signifikant später weitere Medikamente ein.(8)

Postoperative Schmerzen

In mehreren Studien wurde Valdecoxib bei Schmerzen im Zusammenhang mit Zahn- oder Kieferoperationen eingesetzt. Einzeldosen von Valdecoxib von 10 mg bis 80 mg waren dabei signifikant wirksamer als Placebo.(9) In einer weiteren placebokontrollierten Studie schien 40 mg Valdecoxib nach einem zahnchirurgischen Eingriff auch wirksamer als 50 mg Rofecoxib zu sein. Ein Problem dieser Studie besteht darin, dass in der Valdecoxib-Gruppe bei erneutem Schmerzmittelbedarf nochmals Valdecoxib, in der Rofecoxib-Gruppe dagegen ein Placebo verabreicht wurde.(10)

In einer Studie erhielten 203 Personen, die an der Hüfte operiert wurden, präoperativ 20 mg oder 40 mg Valdecoxib oder Placebo. Postoperativ wurde dieselbe Medikation alle 12 Stunden wiederholt. In beiden Valdecoxib-Gruppen benötigten die Operierten postoperativ weniger Morphin als in der Placebo- Gruppe (durchschnittlich 30 mg gegenüber 50 mg während 48 Stunden). Auch bezüglich subjektiv empfundener Schmerzintensität war Valdeoxib etwas besser. Unterschiede zwischen den beiden Dosen liessen sich nicht beobachten.(11)

Einzeldosen von 20 oder 40 mg Parecoxib i.v. oder i.m. wurden zur Behandlung von Schmerzen nach Zahn- oder Kieferoperationen, orthopädischen und gynäkologischen Operationen eingesetzt. Parecoxib war dabei jeweils wirksamer als Placebo und in einzelnen Studien von vergleichbarer analgetischer Wirkung wie eine einmalige Dosis von 30 oder 60 mg Ketorolac (Tora-dol®) i.v. oder i.m.(3)

In einer Studie bei 276 Personen, die sich einer laparoskopischen Cholezystektomie unterziehen mussten, wurde präoperativ 40 mg Parecoxib oder Placebo i.v. verabreicht. Die Behandlung wurde postoperativ für mindestens 4 Tage oral weitergeführt mit täglich 40 mg Valdecoxib oder Placebo. In der Parecoxib/ Valdecoxib-Gruppe benötigten die Operierten weniger Opiate und weniger zusätzliche Schmerzmittel nach Spitalaustritt.12 Ähnliche Resultate ergaben sich in einer Studie bei 462 Personen, bei denen ein aortokoronarer Bypass angelegt wurde.(13)

Unerwünschte Wirkungen

In der offiziellen Information werden zahlreiche Probleme genannt, die unter Valdecoxib häufiger als unter Placebo aufgetreten sind. Wird Valdecoxib während Wochen bis Monaten verabreicht, so ist bei 5 bis 10% der Behandelten mit Bauchschmerzen, Dyspepsie, Brechreiz und Durchfall zu rechnen. Endoskopische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass Valdecoxib (wie andere selektive COX-2-Hemmer) in üblichen therapeutischen Dosen seltener gastro-duodenale Ulzera als z.B. Naproxen oder Diclofenac verursacht.(2,4,7) Andere unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als 1% der Behandelten auftreten, sind insbesondere ein Blutdruckanstieg, periphere Ödeme, Dyspepsie, Schlafstörungen, Juckreiz und Oligurie. Grundsätzlich ist anzunehmen, dass Valdecoxib wie andere Prostaglandinsynthesehemmer ein akutes Nierenversagen, die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz sowie Bronchospasmen auslösen kann.(1)

Unter Valdecoxib sind wiederholt gefährliche oder gar lebensbedrohliche Hautreaktionen aufgetreten. Beobachtet wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und Erythema multiforme sowie andere allergische Hautreaktionen. Ausserdem können ein Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Verschiedene Arzneimittelbehörden haben deshalb spezielle Warnungen publiziert. Ein Zusammenhang mit der Sulfonamid-Struktur von Valdecoxib ist denkbar; Valdecoxib und Parecoxib sind deshalb bei Personen mit Sulfonamid-Allergie kontraindiziert. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen sind allerdings auch bei Personen ohne bekannte Sulfonamid-Allergie aufgetreten. Es ist darum wichtig, dass das Präparat sofort abgesetzt wird, wenn Hautausschläge oder andere Zeichen einer Überempfindlichkeit auftreten. Kontraindiziert ist Valdecoxib bzw. Parecoxib auch bei Personen, bei denen unter Acetylsalicylsäure oder einem anderen nicht-steroidalen Entzündungshemmer Urtikaria oder andere Reaktionen aufgetreten sind sowie – wie andere nicht-steroidale Entzündungshemmer – bei aktiven gastro-duodenalen Ulzera.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valdecoxib und niedrigdosierter Acetylsalicylsäure steigt das Risiko für gastroduodenale Ulzera an; unter Studienbedingungen war dieses Risiko jedoch geringer als unter den verglichenen herkömmlichen Entzündungshemmern.(1) Valdecoxib kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva beeinträchtigen.

Gemäss Angaben der Herstellerfirma hemmt Valdecoxib in vitro die Zytochrome CYP2C9 und CYP2C19. Der Metabolismus oraler Antikoagulantien sowie anderer über diese beiden Zytochrome metabolisierter Medikamente kann deshalb verlangsamt werden.

Anderseits kann der Metabolismus von Valdecoxib von CYP2C9-Hemmern (z.B. Azolen, verschiedenen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern) oder auch von CYP3A4-Hemmern reduziert werden und die Valdecoxib- Spiegel entsprechend ansteigen. Über entsprechende Interaktionen liegen jedoch keine klinischen Beobachtungen vor.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Valdecoxib (Bextra®) ist als Tabletten zu 10 mg, 20 mg und 40 mg erhältlich und kassenzulässig. Nicht kassenzulässig ist bisher Parecoxib (Bextra® iv/im), das als Lyophilisat in Stechampullen zu 20 mg und 40 mg erhältlich ist. Gemäss den in den Studien verwendeten Dosen wird bei Arthrosen und rheumatoider Arthritis eine einzelne Tagesdosis von 10 mg bis 20 mg und bei akuten Schmerzen und Dysmenorrhoe eine Dosis von 40 mg einmal täglich empfohlen. Bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz soll niedriger dosiert werden. Die Anwendung ist kontraindiziert bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz und insbesondere bei Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, Acetylsalicylsäure oder andere nicht-steroidale Entzündungshemmer.

Humandaten zur Anwendung von Valdecoxib in der Schwangerschaft und Stillzeit fehlen. Unter hohen Dosen Valdecoxib traten im Tierversuch Missbildungen am Bewegungsapparat auf (Kategorie C). Prostaglandinsynthesehemmer können zu einem frühzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen, wenn sie im dritten Trimenon verabreicht werden. Schwangere und stillende Frauen sowie Kinder und Jugendliche bis zu 18 Jahren, bei denen die Verträglichkeit bisher nicht dokumentiert ist, sollten nicht mit Valdecoxib behandelt werden.

Valdecoxib-Tabletten zu 10 und zu 20 mg sind gleich teuer; der Preis liegt mit CHF 2.93 pro Tablette in einem für COX-2- Hemmer typischen Bereich. (Tageskosten von Celecoxib und Rofecoxib liegen zwischen CHF 2.30 und CHF 3.30.) Die Valdecoxib- Tablette zu 40 mg kostet wie die 50-mg-Tablette von Rofecoxib mehr als 4 Franken. Konventionelle Entzündungshemmer sind zumindest als Generika viel billiger (Tageskosten weniger als 2 Franken). Für die Parecoxib-Ampullen wird ein Preis von CHF 142.50 (zehn 20-mg-Ampullen) bzw. CHF 164.50 (zehn 40-mg-Ampullen) empfohlen. Das Präparat ist somit sieben- bis zehnmal teurer als übliche Ampullen von Diclofenac (Voltaren® u.a.) oder Piroxicam (Pirosol® u.a.).

Literatur

1. 1) Stichtenoth DO, Frölich JC. Drugs 2003; 63: 33-45
2. 2) Omrod D et al. Drugs 2002; 62: 2059-71
3. 3) Cheer SM, Goa KL. Drugs 2001; 61: 1133-41
4. 4) Kivitz A et al. J Fam Pract 2002; 51: 530-7
5. 5) Makarowski W et al. Osteoarthritis Cartilage 2002; 10: 290-6
6. 6) Bensen W et al. Rheumatology 2002; 41: 1008-16
7. 7) Pavelka K et al. Rheumatology 2003; 42: 1207-15
8. 8) Daniels SE et al. Obstet Gynecol 2002; 100: 350-8
9. 9) Desjardins PJ et al. Anesthesiology 2002; 97: 565-73
10. 10) Fricke J et al. Am J Ther 2002; 9: 89-97
11. 11) Camu F et al. Am J Ther 2002; 9: 43-51
12. 12) Joshi GP et al. Anesth Analg 2004; 98: 336-42
13. 13) Ott E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1481-92

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